HDAC抑制劑-LBH589類似物的設(shè)計、合成及生物活性研究.pdf

1、目的：本課題以HDAC抑制劑LBH589作為先導(dǎo)化合物，探索新型有效的HDAC抑制劑的設(shè)計與合成，為處于臨床試驗申報階段的HDAC抑制劑NFY-270建立候備化合物庫。
　　 研究方法：首先，尋找HDAC抑制劑先導(dǎo)化合物。本文在全面掌握目前處于臨床試驗階段的HDAC抑制劑及其結(jié)構(gòu)特征的基礎(chǔ)上，選取了活性最強(qiáng)的LBH589作為先導(dǎo)化合物。然后，采用直接藥物設(shè)計手段開展目標(biāo)化合物的設(shè)計研究。本文構(gòu)建了受體HDAC1的同源模型，通過研

2、究配體LBH589與HDAC蛋白活性位點的相互作用關(guān)系，進(jìn)一步合理設(shè)計出新型HDAC抑制劑。其次，應(yīng)用現(xiàn)代合成手段進(jìn)行相關(guān)目標(biāo)化合物的合成研究。最后，根據(jù)文獻(xiàn)報道方法對所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行體外生物活性研究。
　　 結(jié)果：本文開創(chuàng)了1條全新的合成路線，共設(shè)計合成了18個目標(biāo)化合物，相關(guān)中間體及所有目標(biāo)化合物均經(jīng)過1H-NMR、13CNMR、MS或HRMS等手段進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。pan-HDAC酶活性抑制實驗的初篩結(jié)果顯示，所有目標(biāo)

3、化合物在2μM時，均表現(xiàn)出一定的酶抑制率。針對酶抑制率較高的幾個目標(biāo)化合物，進(jìn)一步測試了其對pan-HDAC的IC50。其中，化合物3b-6、3c-3和3c-6的IC50均在1μM以下，分別為0.50、0.78和0.36μM。
　　 結(jié)論：1)以LBH589為先導(dǎo)化合物所設(shè)計的三個系列的目標(biāo)化合物均具有一定的活性；2)系列二和系列三化合物的活性要高于系列一化合物；3)在系列二和系列三化合物中，R1為芳香環(huán)取代基的化合物其活性要高