硫酸鈣人工骨負載唑來膦酸的體外藥物釋放研究.pdf

1、背景
　　富含巨細胞病變中含有豐富的破骨型多核巨細胞，該種細胞反應(yīng)活躍、具有低度侵襲性。在良性或惡性骨腫瘤病變中均出現(xiàn)這類細胞，如繼發(fā)性棕色瘤（Recklinghausen?。?、巨細胞修復(fù)性肉芽腫(GCRG)、動脈瘤樣骨囊腫(ABC)、軟骨母細胞瘤、巨細胞骨肉瘤和良、惡性骨巨細胞瘤等。骨巨細胞瘤(GCT)是臨床中常見的原發(fā)性骨腫瘤之一，瘤體主要由破骨型多核巨細胞和單核基質(zhì)細胞組成。WHO骨腫瘤分類將GCT描述為“一種侵襲性的潛在惡

2、性病變”。中國的發(fā)病率較西方國家高，占骨腫瘤的14％～16％，發(fā)病高峰在20～50歲，治療不當易造成勞動資源的浪費。病變多侵犯長骨，常見的部位為股骨下端和脛骨上端，其他部位見于橈骨遠端、腓骨小頭、股骨近端、肱骨近端、脊柱、骨盆、胸骨、肋骨、顱骨及跟骨等。骨巨細胞瘤的治療原則為治療或控制局部病變，盡量保留患肢功能。幾十年前，廣泛切除是常用術(shù)式，復(fù)發(fā)率較低。然而，廣泛切除后可對臨近關(guān)節(jié)面造成損害，隨之而來的重建也較復(fù)雜，出現(xiàn)較多的并發(fā)癥。目

3、前骨巨細胞瘤常用囊內(nèi)刮除植骨術(shù)，但單純的刮除植骨術(shù)難以徹底清除腫瘤組織，微量隱藏在病灶陷窩中的腫瘤細胞即可導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。多種輔助措施用于處理瘤腔，如液氮、酒精、石碳酸、雙氧水等沖洗，磨鉆打磨等被廣泛研究和應(yīng)用。輔助治療使病灶邊緣產(chǎn)生近似廣泛切除的區(qū)域，同時未破壞周圍骨性結(jié)構(gòu)，既降低了腫瘤的復(fù)發(fā)率，又極大地保存患肢功能。但目前各種輔助治療措施的效果尚未達到完全肯定和統(tǒng)一。
　　二磷酸鹽類藥物具有一定的抗破骨細胞活性作用，是一種人工合

4、成的焦磷酸鹽類似物。在人體中不能被代謝，對骨骼有較強的吸附作用，能夠抑制破骨細胞的形成，促進凋亡，抑制骨吸收，同時可以誘導(dǎo)瘤體中的間質(zhì)細胞凋亡。二磷酸鹽不僅對破骨細胞起到調(diào)控作用，同時對于成骨細胞有一定的調(diào)節(jié)作用。二磷酸鹽類藥物可誘導(dǎo)GCT中的多核巨細胞和單核基質(zhì)細胞凋亡，抑制破骨活性。近年來，該類藥物被應(yīng)用于破骨細胞介導(dǎo)的骨腫瘤，如骨巨細胞瘤、溶骨性骨轉(zhuǎn)移瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤等引發(fā)的骨相關(guān)事件，同時臨床用于預(yù)防骨巨細胞瘤復(fù)發(fā)。目前

5、已經(jīng)發(fā)展了三代藥物，其中第三代代表藥物為唑來膦酸、阿倫膦酸鈉等。靜脈滴注或口服二磷酸鹽類藥物后，可能會出現(xiàn)一過性流感樣綜合征、下頜骨壞死等諸多副作用，可累及消化、神經(jīng)、骨骼肌肉等系統(tǒng)。二磷酸鹽類藥物在人體內(nèi)不經(jīng)過代謝，以原形經(jīng)腎排出，對藥物造成了一定的浪費。假如唑來膦酸能夠局部緩釋，不但能夠減少副作用，同時可以提高生物利用率。
　　目的
　　觀察不同濃度的唑來膦酸/硫酸鈣人工骨復(fù)合物體外釋放規(guī)律。
　　方法
　　

6、制備0.0％、1.3％、2.6％、5.2％、10.4％五個濃度梯度組的唑來膦酸/硫酸鈣人工骨復(fù)合物標本，記錄體外凝結(jié)時間。從每梯度組中隨機選取重量為0.900±0.012g3個標本，以空白對照組作為A實驗組，其余依據(jù)濃度梯度依次編為B、C、D、E實驗組，使用高效液相色譜法(HPLC)檢測藥物溶出濃度，研究藥物體外的釋放規(guī)律。
　　結(jié)果
　　未使用烘干、加強空氣流通等促凝手段，室溫下A～E組的凝固時間依次為10.6分鐘、20.

7、9分鐘、32.8分鐘，45.5分鐘，58.2分鐘。統(tǒng)計學(xué)分析凝固時間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。體外釋放實驗B～E組0至24h有明顯突釋相，累計釋放度均值分別達19.11％、23.45％、35.93％、26.88％，各組釋放度在同一時間點有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，48h以后出現(xiàn)緩釋效應(yīng)，C、D、E組3～21d緩釋相溶出率曲線出現(xiàn)波動，D、E組波動明顯。
　　結(jié)論
　　隨著唑來膦酸載藥量的增加，硫酸鈣結(jié)構(gòu)逐漸不穩(wěn)