利用小分子探測(cè)Bcl-2和Mcl-1蛋白的p4口袋.pdf

1、當(dāng)今時(shí)代，抗腫瘤藥物研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)已從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒劑類藥物轉(zhuǎn)移到了靶向抗腫瘤藥物，Bcl-2-like蛋白抑制劑作為靶向抗腫瘤研究的熱點(diǎn)，與細(xì)胞毒劑類藥物相比較，具有高效、低毒、高選擇性的顯著優(yōu)勢(shì)。因此，研究Bcl-2-like蛋白靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)及其與小分子相互作用模式，對(duì)于研發(fā)新的毒副作用小、靶向高效抗腫瘤藥物具有重要意義。
　　小分子S1是本課題組研究發(fā)現(xiàn)的Bcl-2/Mcl-1蛋白雙抑制劑。S1的羰基模擬Bim的D67殘基與Bcl-

2、2蛋白結(jié)合位點(diǎn):BH3溝槽中的R146殘基和Mcl-1蛋白的R263殘基形成氫鍵;硫嗎啉取代基模擬Bim的L62殘基，占據(jù)蛋白的p2口袋。
　　為了更好的模擬Bim肽段，和改善S1的成藥前景，在S1與Bcl-2/Mcl-1蛋白結(jié)合模式的基礎(chǔ)上，本論文設(shè)計(jì)合成了A、B兩系列化合物，并對(duì)其進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究。結(jié)果表明:A、B系列化合物將小分子對(duì)BH3溝槽的占據(jù)擴(kuò)大到了p4口袋;正丙胺基和正丁胺能部分占據(jù)到p4口袋，正己胺基和苯丙胺基能

3、較好的占據(jù)p4口袋，說(shuō)明Mcl-1蛋白的p4口袋比Bcl-2的寬;精氨酸殘基與p4口袋之間區(qū)域不宜用大的或剛性太強(qiáng)基團(tuán)作為連接基團(tuán)，最好利用柔性較強(qiáng)的碳鏈;同時(shí)優(yōu)化占據(jù)p2和p4口袋的取代基，顯著增強(qiáng)了小分子對(duì)蛋白的親和活性，說(shuō)明S1的3，9-衍生物依然能保持S1原有的結(jié)合模式。另外，對(duì)分子優(yōu)化過(guò)程進(jìn)行了分析，繪制了FQ相對(duì)于分子量增長(zhǎng)的曲線圖，F(xiàn)Q曲線的上升趨勢(shì)，證明了優(yōu)化路線是合理的。本研究以后設(shè)計(jì)合成Bcl-2類抑制劑提供參考和指