枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑的研制.pdf

1、嬰幼兒血管瘤是兒童期最常見的腫瘤，發(fā)病率達(dá)3％左右。增殖期血管瘤可發(fā)生各種并發(fā)癥，如潰瘍、出血、感染、血小板減少、心力哀竭等。臨床治療包括手術(shù)、激光、冷凍、放療、瘤體內(nèi)藥物注射等均有一定副作用。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，認(rèn)為血管瘤的發(fā)病機(jī)制可能與雌激素過高有較密切關(guān)系。根據(jù)文獻(xiàn)，枸櫞酸他莫昔芬作為雌激素受體拮抗劑，對(duì)血管瘤有一定治療作用。本論文以枸櫞酸他莫昔芬為模型藥物，研制了皮膚外用水性凝膠劑，以期為治療嬰幼兒皮膚血管瘤提供一種新的臨床藥

2、物劑型。
　　 本文建立了紫外分光光度法和高效液相色譜法測(cè)定凝膠劑中枸櫞酸他莫昔芬的含量；建立了高效液相色譜法測(cè)定體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)枸櫞酸他莫昔芬的含量，并進(jìn)行了精密度、穩(wěn)定性、回收率等方法學(xué)考察，均符合中國(guó)藥典規(guī)定。
　　 建立了體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)，并采用該試驗(yàn)篩選了枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑的透皮促進(jìn)劑。體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)使用藥物透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀立式Franze擴(kuò)散池，滲透膜選用透析膜，接受液選用50％乙醇生理鹽水。以穩(wěn)態(tài)滲透速率

3、JS、時(shí)滯T和增滲比ER為指標(biāo)，對(duì)三種透皮促進(jìn)劑丙二醇(10％～25％)、氮酮(1％～5％)和油酸(1％～5％)進(jìn)行篩選。結(jié)果表明，15％的丙二醇促透效果最好，其穩(wěn)態(tài)滲透速率JS為72.389μg/cm2/h，時(shí)滯T為1.835h，增滲比ER為1.73。因此，選擇15％丙二醇作為透皮促進(jìn)劑。
　　 在單因素考察的基礎(chǔ)上，以累積滲透量為指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑的處方和制劑工藝進(jìn)行優(yōu)化，確定了處方和制劑工藝；并對(duì)其

4、性狀、酸堿度、粘度、含量和體外釋放度等進(jìn)行了質(zhì)量考察，為白色、半透明、凝膠狀、半固體物質(zhì)，外觀均勻細(xì)膩，有較好的涂展性，pH為6.2左右，粘度為70～80Pa·S之間，枸櫞酸他莫昔芬含量為10mg/g左右，體外累積滲透量為300～400μg/cm2之間。
　　 采用影響因素試驗(yàn)(包括高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)和強(qiáng)光照射試驗(yàn))、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)進(jìn)行了穩(wěn)定性研究。結(jié)果表明，高溫和強(qiáng)光照射對(duì)枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑影響較大，需避免高溫、避光保

5、存，高濕對(duì)其基本無影響；加速試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)和長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑各考察項(xiàng)目無顯著變化，質(zhì)量穩(wěn)定。進(jìn)一步的長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
　　 采用家兔皮膚刺激性試驗(yàn)進(jìn)行了安全性研究，結(jié)果表明枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑對(duì)家兔皮膚無刺激性。進(jìn)一步的安全性研究還應(yīng)通過過敏性試驗(yàn)評(píng)價(jià)。
　　 本論文研制了枸櫞酸他莫昔芬凝膠劑，其處方和制劑工藝合理、可行、穩(wěn)定，制得的凝膠劑質(zhì)量穩(wěn)定，無皮膚刺激性，需避免高溫、避光保存，為治療嬰幼兒皮