支持向量機方法在T細胞表位預(yù)測中的應(yīng)用.pdf

1、在T細胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答中，T細胞表面抗原受體(T-cell receptor，TCR)僅能識別抗原肽與主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)分子結(jié)合形成的復(fù)合物。此復(fù)合物的形成是依賴于抗原的加工提呈途徑。內(nèi)源性抗原(病毒、腫瘤抗原等)需要經(jīng)過蛋白酶體( proteaome)的降解、與抗原提呈相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白(transporter associated with antige

2、n processing，TAP)的轉(zhuǎn)運、MHC Ⅰ類分子的結(jié)合后才能被細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)識別，相應(yīng)的抗原肽稱為CTL表位；外源性抗原(細菌產(chǎn)生的毒素)也需要經(jīng)過溶酶體酶的降解和MHC Ⅱ類分子的結(jié)合后才能被輔助性T細胞(helper T cell，Th)識別，相應(yīng)的抗原肽稱為Th表位。一般來講，抗原的加工提呈途徑?jīng)Q定了T細胞對表位的選擇性。為了進一步弄清抗原的加工提呈機制，提高T細胞

3、表位預(yù)測的準確性和合理性，本文應(yīng)用支持向量機方法對抗原加工提呈途徑中三個重要的選擇性階段進行了理論預(yù)測研究。
　　 1.在內(nèi)源性抗原的加工提呈途徑中，真核細胞中的泛素.蛋白酶體系統(tǒng)對抗原蛋白發(fā)揮著重要的酶切降解功能。為了進一步理解蛋白酶體的酶切機制，本文對蛋白酶體的裂解位點特異性進行了研究。文中采用支持向量分類器( support vector classifier，SVC)方法建立了蛋白酶體的裂解位點預(yù)測模型，預(yù)測準確度達到8

4、3.1％。在相同檢驗集下，本模型的性能表現(xiàn)要優(yōu)于其他預(yù)測模型。通過分析預(yù)測模型中不同位置上氨基酸對裂解位點形成的權(quán)重系數(shù)，本文獲取了蛋白酶體裂解位點及其兩側(cè)區(qū)域氨基酸的裂解特異性。這些裂解特異性反映了蛋白酶體與抗原蛋白相互作用信息，同時表明蛋白酶體對抗原蛋白的酶切處理不是隨機的，而是有一定模式和選擇性的。研究結(jié)果為進一步揭示蛋白酶體裂解抗原蛋白的機理提供了重要的信息。
　　 2.在內(nèi)源性抗原的加工提呈途徑中，MHC Ⅰ類分子發(fā)揮

5、著啟動和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的重要作用。抗原肽只有結(jié)合MHC Ⅰ類分子后，才能被細胞毒性T細胞(CTL)識別，然而，對于一個給定的MHC Ⅰ類分子，只有一組特定的抗原肽才能與之結(jié)合。因此，準確判斷哪些抗原肽能與指定MHC Ⅰ類分子結(jié)合，不僅有助于理解免疫機制，而且有助于開發(fā)高效的抗腫瘤疫苗，為了進一步了解MHC Ⅰ類分子與抗原肽結(jié)合的特異性，本文利用支持向量回歸機( support vector regression，SVR)方法以及四種氨基酸

6、編碼方式建立了四個抗原肽與MHC Ⅰ類分子結(jié)合親和力的預(yù)測模型。四個模型的性能比較顯示，基于氨基酸物理化學(xué)性質(zhì)建立的模型具有更好的預(yù)測能力。此外，本文通過分析抗原肽中不同位置氨基酸對結(jié)合MHC Ⅰ類分子形成的權(quán)重系數(shù)，獲取了抗原肽與MHC Ⅰ類分子的結(jié)合特異性。
　　 3.在外源性抗原的加工提呈途徑中，抗原肽與MHC Ⅱ類分子的結(jié)合是激活輔助性T細胞特異性免疫應(yīng)答的先決條件。對于給定的一種MHC Ⅱ類分子，準確預(yù)測與之結(jié)合的抗原

7、肽，不僅有助于人們進一步理解免疫的基本原理，還對表位疫苗的開發(fā)、自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴性糖尿病等)的治療等有著重要的意義。本文應(yīng)用迭代自洽(iterative self-consistent，ISC)策略與支持向量回歸機(SVR)的組合方法和四種氨基酸編碼方式，對17種MHC II分子(包括14種人類的HLA DR分子和3種鼠類的H2 IA分子)的配體數(shù)據(jù)進行了回歸分析，分別建立了預(yù)測模型。與其他預(yù)測模型的比較結(jié)果顯