N1014納米脂質(zhì)載體的構(gòu)建及家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià).pdf

1、本研究的主要目為通過藥劑學(xué)方法延長(zhǎng)N1014（N1014。N）在體內(nèi)保留時(shí)間，降低給藥頻率，提高體內(nèi)生物利用度，并減少不良反應(yīng)。本文制備了 N1014納米脂質(zhì)載體（N1014-nanostructured lipid carriers。N-NLC），并對(duì)所制備的N-NLC進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)和家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。N1014為第二代二氫吡啶鈣拮抗劑，水溶性小，口服生物利用度低，因此臨床多使用N1014注射液。但N1014注射液使用一定濃度的乙醇

2、為溶劑，具有較大的刺激性，容易引起局部疼痛、紅腫。為減少上述不良反應(yīng)、延長(zhǎng)藥物半衰期，提高生物利用度，本文研制了N-NLC。
　　本文首先建立了 N1014體外含量測(cè)定的紫外分光光度法，并對(duì)其進(jìn)行了方法學(xué)考察。在此基礎(chǔ)上，采用葡聚糖微柱離心法建立了N-NLC包封率和載藥量的測(cè)量方法，該方法簡(jiǎn)單，準(zhǔn)確度高、重現(xiàn)性好。
　　在上述質(zhì)量評(píng)價(jià)方法基礎(chǔ)上，本文采用高速剪切乳化——低溫固化法制備N-NLC，研究了影響N-NLC質(zhì)量的工藝

3、參數(shù)和處方組成。制備工藝單因素考察結(jié)果表明：剪切轉(zhuǎn)速為8000rp m，剪切乳化時(shí)間為15 min，冰水浴自然冷卻條件下所制備的N-NLC粒徑小，粒徑分布窄。在此制備工藝下，本文以 N-NLC短期穩(wěn)定性和包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，單因素實(shí)驗(yàn)考察了固態(tài)脂質(zhì)類型、液態(tài)脂質(zhì)類型、乳化劑類型、混合乳化劑比例、藥脂比等處方因素對(duì)N-NLC質(zhì)量的影響。處方研究表明：采用山崳酸甘油酯和肉豆蔻異丙酯為混合脂質(zhì)，吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油為混合乳化劑制備的N-NL

4、C穩(wěn)定性好、包封率高。在此基礎(chǔ)上，以粒徑為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)一步優(yōu)化了N-NLC的處方組成。正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化后制備的N-NLC粒徑小、粒徑分布窄，包封率高。
　　將上述制備的N-NLC分散液采用冷凍干燥法制備了 N-NLC凍干粉，對(duì)N-NLC凍干粉制備工藝進(jìn)行了初步研究。本文重點(diǎn)考察了凍干保護(hù)劑類型、凍干保護(hù)加入方式、凍干保護(hù)劑含量等因素對(duì)N-NLC凍干產(chǎn)品質(zhì)量的影響。結(jié)果表明：以8％的海藻糖為凍干保護(hù)劑，成功制備了再分散性

5、好的N-NLC凍干粉。
　　本文對(duì)所制備的N-NLC進(jìn)行了制劑學(xué)評(píng)價(jià)，采用透射電鏡觀測(cè)了納米粒的表面形態(tài)。電鏡下觀測(cè)到N-NLC形態(tài)為規(guī)整的類圓球形；采用粒度分析儀測(cè)定了 N-NLC粒徑、粒徑分布和 Zeta電位。結(jié)果顯示，所制備的N-NLC粒徑為（76.9±6.7nm），PDI為（0.294±0.032），Zeta電位為（-23.22±0.56mV）；采用微柱離心法測(cè)定了N-NLC包封率。所制備的N-NLC包封率為（94.2±0

6、.6%）；采用差示掃描量熱儀和 X-射線粉末衍射分析了藥物在納米脂質(zhì)載體中的狀態(tài)。結(jié)果顯示，N被包裹或吸附于脂質(zhì)基質(zhì)中，形成了新的物相。
　　最后本文建立了HPLC法（high performance liquid chromatography。HPLC）測(cè)定家兔血漿中N1014的濃度，考察了N-NLC與市售N1014注射液在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)差異。應(yīng)用二室模型對(duì) N1014在家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行了分析，采用雙側(cè)t檢驗(yàn)分析評(píng)價(jià)。結(jié)