枸櫞酸托法替布的合成研究.pdf

1、本論文主要研究內(nèi)容包括以下三大部分:
　　1.枸櫞酸托法替布的合成工藝研究
　　枸櫞酸托法替布是一種JAK3（Janus激酶3）抑制劑，正被開發(fā)用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)。在文獻綜述的基礎(chǔ)上，確定以4-甲基吡啶-3-胺為起始原料經(jīng)過十步合成枸櫞酸托法替布的工藝路線:首先與碳酸二甲酯在強堿作用下生成酰胺，接著與溴化芐生成吡啶鹽，然后該鹽在硼氫化鈉/甲醇體系中被部分還原，此結(jié)構(gòu)中不飽和碳碳雙鍵經(jīng)鈀碳催化高壓加氫繼續(xù)還原，形成含

2、有兩個手性中心的還原產(chǎn)物。完全還原的產(chǎn)物在三乙酰氧基硼氫化鈉作用下與苯甲醛發(fā)生還原氨化反應(yīng)，得到芐基保護的產(chǎn)物，經(jīng)過濃鹽酸處理成鹽。隨后該鹽酸鹽經(jīng)過LAH還原，產(chǎn)物與濃鹽酸成鹽酸鹽析出。該鹽酸鹽經(jīng)過拆分劑二對甲苯甲酰-L-酒石酸拆分出(3R，4R)-l-芐基-N，4-二甲基-3-胺·二對甲苯甲酰-L-酒石酸鹽。該鹽作為重要的中間體，接著與2，4-二氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后該產(chǎn)品高壓加氫脫芐基脫氯，最后發(fā)生酰胺化

3、反應(yīng)得到枸櫞酸托法替布。本工藝主要創(chuàng)新點:優(yōu)化了每一步的反應(yīng)條件，提高了收率，降低物料成本，得到的產(chǎn)品純度高，達到新藥注冊的要求。
　　2.阿派沙班的合成工藝研究
　　阿派沙班是一種口服的選擇性活化X因子抑制劑，由輝瑞與百時美施貴寶聯(lián)合開發(fā)，用于接受過髖部或膝部置換手術(shù)患者的血栓預(yù)防。本論文以4，5，6，7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-6-（4-硝基）苯基-7-氧代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯為起始原料經(jīng)

4、過四步合成阿派沙班路線:首先硝基在鈀碳催化下加氫還原為氨基，接著與5-氯戊酰氯發(fā)生取代反應(yīng)，然后在氫化鈉作用下關(guān)環(huán)，最后成酰胺化反應(yīng)生成阿派沙班。該工藝每一步經(jīng)過優(yōu)化，提高收率;合成過程毒性小，安全性能好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
　　3.β-萘磺酸甲醛縮合物的合成
　　β-萘磺酸甲醛縮合物是一種性能比較好的分散劑，本文研究了萘在濃硫酸中的高溫磺化，磺化后在進行水解除去α-萘磺酸，然后補加濃硫酸提高體系中的酸度，最后通過對萘醛比的探