鹽酸小檗堿磷脂復(fù)合物殼聚糖微球的研究.pdf

1、鹽酸小檗堿是一種天然生物堿，藥理作用多樣，但其水溶性小、體內(nèi)代謝快、吸收差、生物利用度不高，在臨床上的應(yīng)用受到限制。本文旨在制備鹽酸小檗堿新劑型，考察其對鹽酸小檗堿體內(nèi)吸收和生物利用度的改善情況。磷脂復(fù)合物是改善藥物溶解性能，提高藥物吸收的有效方法。本文采用溶劑法研制磷脂復(fù)合物，通過單因素試驗，分別考察鹽酸小檗堿和磷脂的投料摩爾比、反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度三個因素，確定制備鹽酸小檗堿磷脂復(fù)合物的最佳投料摩爾比為鹽酸小檗堿:磷脂為1:2，溶劑為

2、乙醇8ml和三氯甲烷20ml，反應(yīng)溫度選擇55℃最佳。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴在磷脂復(fù)合物的基礎(chǔ)上，進一步將磷脂復(fù)合物包載于殼聚糖和三聚磷酸鈉交聯(lián)形成的微球中。采取單因素考察的方法，分別考察影響制備的多個因素，初步確立處方為：鹽酸小檗堿和殼聚糖質(zhì)量比在1.5:1～0.5:1之間，殼聚糖和三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，殼聚糖濃度范圍在2.00mg/ml～3.00mg/ml之間，殼聚糖溶液pH值為4.5，三聚磷酸鈉濃度在3.00mg/

3、ml～5.00mg/ml之間，反應(yīng)時間為1.5小時，反應(yīng)溫度25℃，三聚磷酸鈉加入方式選擇滴入法。⑵在單因素試驗篩選微球處方的基礎(chǔ)上使用星點設(shè)計-效應(yīng)面法篩選制備工藝，選取殼聚糖與鹽酸小檗堿質(zhì)量比、殼聚糖濃度和三聚磷酸鈉濃度三個主要影響因素進行三因素五水平的實驗設(shè)計，采用Design-Expert8.05軟件對結(jié)果進行處理，得到的優(yōu)化處方工藝為殼聚糖與鹽酸小檗堿質(zhì)量比為0.99:1，殼聚糖濃度2.48mg/ml，三聚磷酸鈉濃度4.10m

4、g/ml。⑶采取透析法進行制劑體外釋放性能的考察，以不同pH值的釋放介質(zhì)模擬體液環(huán)境，以鹽酸小檗堿原型藥物為對照，將鹽酸小檗堿水分散液和磷脂復(fù)合物殼聚糖微球溶液置于截留分子量為7000的透析袋中，在37℃，120r/min的振蕩速率下恒溫振蕩，于設(shè)定的時間點取樣透析液，采用紫外-可見分光光度計測定鹽酸小檗堿濃度，考察原藥和制劑的體外釋放行為。同法考察不同離子強度對鹽酸小檗堿磷脂復(fù)合物殼聚糖微球體外釋放的影響。結(jié)果顯示，不同的釋放介質(zhì)中制

5、劑的釋放速度比原型藥物慢，表現(xiàn)出一定的緩釋效果；而隨離子強度增加，制劑的釋放減慢，釋放量有所降低。⑷為研究制劑對藥物吸收和生物利用度的影響，采用大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究，大鼠分別灌胃給藥原型藥物和各種制劑，分別于設(shè)定的時間點大鼠眼眶取血處理，采用高效液相色譜儀測定鹽酸小檗堿的血藥濃度，計算大鼠體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示鹽酸小檗堿磷脂復(fù)合物殼聚糖微球大鼠體內(nèi)的AUC最高，是原型藥物的4.164倍，達峰時間由0.5小時延遲至2小時，達峰濃度由0.1