基于整合素αvβ3靶點(diǎn)抗癌藥物的設(shè)計(jì)、合成及活性初篩.pdf

1、整合素是細(xì)胞表面的一種重要跨膜受體，通過介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞與細(xì)胞間的雙向信號傳導(dǎo)，在腫瘤細(xì)胞遷移、粘附、浸潤及腫瘤血管新生中起重要作用。將整合素αvβ3作為靶點(diǎn)進(jìn)行的抗腫瘤藥物的研發(fā)及相對應(yīng)治療方法的開發(fā)已成為當(dāng)前腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。
　　利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件Catalyst選擇實(shí)驗(yàn)中與αvβ3受體易于結(jié)合且有較高抑制活性30個(gè)化合物作為訓(xùn)練集，構(gòu)建整合素αvβ3受體抑制劑最佳藥效團(tuán)模型。通過已知的整合素αvβ3內(nèi)源

2、性配體部位RGD片段為先導(dǎo)化合物，結(jié)合所設(shè)計(jì)的藥效團(tuán)模型進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最后通過結(jié)構(gòu)改造得到16個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的目標(biāo)化合物過常規(guī)方法和微波輻射方法合成得到目標(biāo)化合物，利用UV、IR、1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS分析手段對目標(biāo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證并通過HPLC確定目標(biāo)產(chǎn)物的純度。在腫瘤新生血管生成的過程中考慮到αvβ3受體在增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)比較高，所以本實(shí)驗(yàn)選用腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞相當(dāng)?shù)娜四氺o脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)作為藥理

3、模型對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行初步活性篩選。為了進(jìn)一步驗(yàn)證目標(biāo)化合物的抗腫瘤作用，本論文還選用了αvβ3表達(dá)比較高的其他兩株腫瘤細(xì)胞胰腺癌細(xì)胞PANC-1，黑色素瘤細(xì)胞A375，采用MTT方法檢測目標(biāo)化合物的藥理活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示大部分目標(biāo)化合物對高度表達(dá)αvβ3受體的HUVEC細(xì)胞和較高表達(dá)αvβ3兩株腫瘤細(xì)胞A375和PANC-1的都有一定的抑制作用，對HUVEC細(xì)胞有三個(gè)化合物活性高于陽性對照，對A375有兩個(gè)化合物的活性高于陽性對照，其中活