一個(gè)早發(fā)型阿爾茨海默病家系的遺傳學(xué)研究.pdf

1、背景和目的:
　　阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是影響老齡人群健康的常見(jiàn)的神經(jīng)中樞退行性疾病之一。主要臨床表現(xiàn)為逐漸加重的記憶障礙、性格變化和行為改變等，最終喪失日常生活能力和社會(huì)功能，常因肺炎、尿路感染等并發(fā)癥去世。部分患者發(fā)病年齡＜60歲，且常在一個(gè)家族內(nèi)發(fā)現(xiàn)多人發(fā)病，遺傳學(xué)特征主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，故又稱作早發(fā)型家族型AD(early-onset familial AD，EOFAD)，大約

2、占5％左右。而另一部分發(fā)病年齡常常超過(guò)60歲，散在發(fā)病，不具有家族內(nèi)多發(fā)的現(xiàn)象，故被稱作散發(fā)型AD(sporadic AD，SAD)或遲發(fā)型AD(late-onset AD，LOAD)。早老素蛋白1(Presenilin1，PS1)、早老素蛋白2(Presenilin2，PS2)、β淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursor protein，APP)三個(gè)基因的突變是EOFAD的重要遺傳致病因素，其中以PS1基因突變的影響最為常見(jiàn)，

3、APP基因突變其次，PS2基因突變的報(bào)道最少。另有少突變可致EOFAD的報(bào)道，但尚未明確。目前我國(guó)僅有數(shù)例EOFAD的遺傳和臨床資料報(bào)道。我們對(duì)一個(gè)中國(guó)EOFAD家族成員進(jìn)行研究，擬收集家系成員的臨床資料及相關(guān)信息，對(duì)家系成員進(jìn)行AD相關(guān)基因檢測(cè)和比對(duì)，探討引起該家系的特定基因突變。
　　材料和方法:
　　1.收集家系成員基本資料，詢問(wèn)患病家系成員現(xiàn)病史、既往史、手術(shù)外傷史等并進(jìn)行全身體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查，完善MMSE

4、、CDR、FOM、RVR、HIS等神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估，進(jìn)行頭顱MRI或CT神經(jīng)影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室血液檢查。
　　2.用EDTA抗凝管采集血液樣本，用Wizard(@)Genomic DNAPurificationKit試劑盒進(jìn)行DNA提取，最后由基因公司進(jìn)行基因測(cè)序。
　　3.檢索PUBMED、AD&FTD mutation database等數(shù)據(jù)庫(kù)，系統(tǒng)分析測(cè)序結(jié)果及該家系的臨床特點(diǎn)。
　　結(jié)果:
　　1.基因

5、測(cè)序結(jié)果提示家系內(nèi)AD患者PS1基因第4外顯子的105號(hào)密碼子發(fā)生TTT→TGT的突變（314位點(diǎn)發(fā)生T→G突變），該位置的氨基酸由原來(lái)的苯丙氨酸變?yōu)楝F(xiàn)在的半胱氨酸(Phe105 Cys)。而家系內(nèi)健康人及人群中未見(jiàn)異常。
　　2.家系患病成員的發(fā)病年齡主要在50歲左右，與同一位點(diǎn)的其它三個(gè)突變家系的發(fā)病年齡相一致，但該家系主要表現(xiàn)為記憶損害、日常行為和社會(huì)功能下降等，尚未出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn)，這一點(diǎn)與另三個(gè)家系存在不同。