遺傳性角化性皮膚病基因型-表型關(guān)系研究.pdf_第1頁(yè)
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1、目的:(1)探究一例不典型掌跖角化癥(PPK)家系的遺傳學(xué)基礎(chǔ)并運(yùn)用電腦模擬和細(xì)胞功能試驗(yàn)結(jié)合的方法研究其基因型-表型關(guān)系。(2)研究靶向基因測(cè)序技術(shù)在診斷表型異質(zhì)性強(qiáng)的角化性皮膚病上的效率。通過(guò)上述研究旨在建立遺傳性皮膚病基因型-表型關(guān)系研究新模式。
  方法:首先對(duì)該家系進(jìn)行PP K已知關(guān)聯(lián)基因全基因測(cè)序并對(duì)發(fā)現(xiàn)的突變構(gòu)建分子模型研究其對(duì)蛋白功能影響。用mCS M和DUET預(yù)測(cè)軟件給出自由能變化值(ΔΔG)并關(guān)聯(lián)基因型和表型,

2、同時(shí)通過(guò) CCK8實(shí)驗(yàn)、anne x in-V f luo res c ein AP C/7-AAD雙染和細(xì)胞流式分析觀察在瞬轉(zhuǎn)四個(gè)突變體和野生型基因入H aCa T細(xì)胞后的細(xì)胞凋亡差異。構(gòu)建二代靶向基因測(cè)序平臺(tái)結(jié)合San ger測(cè)序診斷異質(zhì)性較大角化性皮膚病。
  結(jié)果:(1)經(jīng)PP K相關(guān)基因全基因測(cè)序,僅在先證者、其母、其外公于TRPV3基因發(fā)現(xiàn)致病突變:c.2016 G>A;(2)突變Gln580Pro引起的ΔΔG為正值則

3、對(duì)應(yīng)最輕的臨床表型。其余八個(gè)點(diǎn)突變引起的ΔΔG為負(fù)值對(duì)應(yīng)相對(duì)較重的表型,而在這八個(gè)突變中Met672IIe引起的ΔΔG值雖為負(fù)值但絕對(duì)值最小則對(duì)應(yīng)的表型相對(duì)其他七個(gè)點(diǎn)突變引起者較輕;(3) CCK8實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TRPV3基因4個(gè)點(diǎn)突變:G573C,W692G,M672I,Q580P在12,24,48,72h時(shí)點(diǎn)轉(zhuǎn)染HaC aT細(xì)胞后引起細(xì)胞凋亡效應(yīng)均強(qiáng)于野生型,且峰值均在48h,其中 G573C,W692G引起的細(xì)胞凋亡要更顯著,而M672

4、I,Q580P引起的細(xì)胞凋亡效應(yīng)相對(duì)較弱;而G573C,W692G對(duì)應(yīng)的患者表型相對(duì)較重,M672I,Q580P對(duì)應(yīng)的表型則相對(duì)較輕和不典型;(4)細(xì)胞流式分析發(fā)現(xiàn)不同的點(diǎn)突變:G573C,W692G,M672I,Q580P,G573C,W692G引起的細(xì)胞凋亡數(shù)明顯多于M672I,Q580P者。(5)二代靶向基因測(cè)序平臺(tái)成功診斷表型異質(zhì)性大且臨床罕見(jiàn)的Neu-Laxo va綜合征和Mal d e Me led a病各2例,均為亞洲首報(bào)

5、。
  結(jié)論:(1)TRPV3基因突變:c.2016 G>A是該漢族不典型Olmsted綜合征的致病突變,同時(shí)本研究報(bào)道的錐形手、硬皮病樣外觀等體征豐富了Olmsted的表型;
 ?。?)電腦模擬預(yù)測(cè)軟件和離體細(xì)胞功能試驗(yàn)共同證實(shí)了Olmsted綜合征潛在的基因型-表型關(guān)系,同時(shí)也建立了遺傳性皮膚病基因型-表型關(guān)系的新的研究模式;
  (3)通過(guò)遺傳學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)缺乏典型診斷標(biāo)志如:腔口周圍角化,假性阿洪,禿發(fā)等不典

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