簡(jiǎn)介:第十三章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與信號(hào)傳遞系統(tǒng),信號(hào)細(xì)胞SIGNALINGCELL能產(chǎn)生信號(hào)分子的細(xì)胞靶細(xì)胞TARGETCELL受到信號(hào)分子的作用發(fā)生反應(yīng)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)SIGNALTRANSDUCTION靶細(xì)胞依靠受體識(shí)別專一的細(xì)胞外信號(hào)分子,并把細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào),這一轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子經(jīng)連鎖級(jí)聯(lián)反應(yīng),進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞,引起細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。,靶細(xì)胞的受體蛋白多種多樣存在于質(zhì)膜上,識(shí)別的分子是親水性的;存在于胞質(zhì)溶質(zhì)中,識(shí)別的分子是疏水性的。受體蛋白分別與不同的信號(hào)分子發(fā)生結(jié)合各具有專一性。,第一節(jié)信號(hào)細(xì)胞與靶細(xì)胞,一、信號(hào)分子與信號(hào)細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞通過(guò)外排分泌和穿膜擴(kuò)散釋放出信號(hào)分子。有的信號(hào)分子可對(duì)遠(yuǎn)距離的靶細(xì)胞發(fā)生作用;有的信號(hào)分子在釋放后仍結(jié)合在信號(hào)細(xì)胞表面,只能影響與之接觸的細(xì)胞,甚至信號(hào)細(xì)胞本身。,信號(hào)分子分類1、旁分泌信號(hào)信號(hào)分子擴(kuò)散不太遠(yuǎn),只能影響周圍近鄰細(xì)胞2、突觸信號(hào)神經(jīng)末梢與神經(jīng)元或肌肉細(xì)胞之間的連接稱突觸,神經(jīng)末梢分泌神經(jīng)遞質(zhì),作用于突觸后靶細(xì)胞,傳遞信號(hào)。,3、內(nèi)分泌信號(hào)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的信號(hào)分子稱為激素,可遠(yuǎn)距離傳播,散布全身。4、自分泌信號(hào)細(xì)胞分泌的信號(hào)分子只作用于同種細(xì)胞,甚至同自身的受體結(jié)合引起反應(yīng),分泌信號(hào)分子的細(xì)胞既是信號(hào)細(xì)胞,也是靶細(xì)胞。,二、靶細(xì)胞(一)靶細(xì)胞反應(yīng)的特征1、專一性地識(shí)別信號(hào)細(xì)胞按發(fā)育編程,在不同的分化階段分別對(duì)專一的信號(hào)分子識(shí)別。2、反應(yīng)的差異性一種信號(hào)分子對(duì)不同的靶細(xì)胞常有不同的效應(yīng)。這是由于1)細(xì)胞表面受體組合不同,2)細(xì)胞內(nèi)的裝置對(duì)接收的信息在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行不同的整合和譯解。,(二)靶細(xì)胞中的受體種類1、細(xì)胞內(nèi)受體存在于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)或核中,如脂溶性信號(hào)分子的受體。(類固醇、維生素D)2、細(xì)胞表面受體為跨膜整合蛋白,親水性信號(hào)分子的受體。(神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)激素、蛋白質(zhì)生長(zhǎng)因子),,細(xì)胞表面受體和細(xì)胞內(nèi)受體,親水性,細(xì)胞表面受體根據(jù)傳導(dǎo)機(jī)制不同分三類(1)離子通道關(guān)聯(lián)受體受體是多次穿膜的蛋白質(zhì),與電興奮細(xì)胞之間突觸信號(hào)快速傳遞有關(guān)。受體與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生改變,通道瞬時(shí)打開或關(guān)閉,改變了質(zhì)膜的離子透性,使突觸后細(xì)胞發(fā)生興奮。,(2)G蛋白關(guān)聯(lián)受體可間接調(diào)節(jié)結(jié)合在質(zhì)膜上的靶蛋白的活性,靶蛋白是酶或離子通道。受體與靶蛋白之間有第三種蛋白質(zhì)G蛋白三體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白。(3)酶關(guān)聯(lián)受體受體多是一次穿膜的蛋白質(zhì),自身具酶的性質(zhì),或與酶結(jié)合在一起。多為蛋白激酶或與蛋白激酶結(jié)合在一起。被激活后,可使靶細(xì)胞中專一的一組蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化。,,,G蛋白耦聯(lián)型受體為7次跨膜蛋白,第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的基本原理一、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)的概念P3821、構(gòu)成信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈的蛋白種類(1)可被蛋白激酶磷酸化的蛋白;(2)在信號(hào)誘導(dǎo)下同GTP結(jié)合的蛋白,2、參與磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的蛋白激酶的種類(1)絲氨酸/蘇氨酸激酶;(2)酪氨酸激酶蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶,其作用是將ATP的Γ磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上,使蛋白質(zhì)磷酸化。,蛋白激酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的主要作用有兩個(gè)方面其一是通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性,磷酸化和去磷酸化是絕大多數(shù)信號(hào)通路組分可逆激活的共同機(jī)制,有些蛋白質(zhì)在磷酸化后具有活性,有些則在去磷酸化后具有活性;其二是通過(guò)蛋白質(zhì)的逐級(jí)磷酸化,使信號(hào)逐級(jí)放大,引起細(xì)胞反應(yīng)。,二、細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外的信號(hào)有不同的反應(yīng)速率1、快速反應(yīng)通過(guò)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈進(jìn)行,不涉及基因表達(dá)。2、慢速反應(yīng)涉及基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。激素受體G蛋白ACADENYLATECYCLASE,ACCAMP蛋白激酶A基因調(diào)節(jié)蛋白基因表達(dá)。,第三節(jié)G蛋白關(guān)聯(lián)受體與G蛋白一、G蛋白的結(jié)構(gòu)和活性變化1、G蛋白的結(jié)構(gòu)ΑΒΓ三個(gè)亞基組成,不受刺激無(wú)活性。配體受體受體激活G蛋白受體G蛋白激活G蛋白ΑGTP,,,,,,2、GTP和GDP對(duì)G蛋白活性的影響結(jié)合GTP時(shí)處于活性狀態(tài),結(jié)合GDP時(shí)處于失活狀態(tài)。激活,Α亞基與ΒΓ復(fù)合物分離,沿質(zhì)膜內(nèi)表面散開,分別與各自靶蛋白結(jié)合。,3、G蛋白激活靶蛋白的作用機(jī)制G蛋白Α亞基具有GTP酶活性,Α亞基與其靶蛋白相互作用后,幾秒鐘后把GTP水解成了GDP,Α亞基便與ΒΓ復(fù)合物重新結(jié)合成無(wú)活性的G蛋白。4、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中G蛋白活性變化過(guò)程(1)受體激活;(2)G蛋白激活;(3)G蛋白復(fù)原失活。,,5、刺激性G蛋白和抑制性G蛋白(GS和GI)G蛋白激活后有激活酶蛋白的能力刺激性G蛋白;活化后對(duì)腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用的G蛋白抑制性G蛋白。二者Α亞基不同。,二、G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的功能(一)調(diào)節(jié)離子通道,如鉀離子通道乙酰膽堿G蛋白關(guān)聯(lián)受體G蛋白分解成Α亞基、ΒΓ復(fù)合物ΒΓ復(fù)合物K通道蛋白K進(jìn)入細(xì)胞Α亞基(GDP)與ΒΓ復(fù)合物重新結(jié)合成無(wú)活性的G蛋白,,,,,(二)激活A(yù)C腺苷酸環(huán)化酶(ADENYLYLCYCLASE)是分子量為150KD的糖蛋白,跨膜12次。在MG2或MN2的存在下,腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成CAMP。許多細(xì)胞外信號(hào)分子主要通過(guò)改變AC的活性來(lái)調(diào)控CAMP的含量水平。P387,,(三)激活磷脂酶C,三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞與第二信使(一)CAMP信號(hào)傳遞途徑1.細(xì)胞內(nèi)CAMP濃度升高所起的作用糖原降解;激活特定基因的轉(zhuǎn)錄。,,2.CAMP發(fā)生作用的過(guò)程(機(jī)制)CAMP依賴蛋白質(zhì)激酶A激酶。CAMP-PKA下游蛋白的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化激活基因調(diào)控蛋白基因表達(dá)。,,CAMP信號(hào)與基因表達(dá),(二)細(xì)胞內(nèi)的鈣信號(hào)傳遞途徑1.鈣離子產(chǎn)生調(diào)控作用的兩種基本過(guò)程(1)鈣離子鈣調(diào)素靶蛋白(直接作用形式)(2)鈣離子鈣調(diào)素鈣離子/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶使下游蛋白或自身磷酸化產(chǎn)生生理效應(yīng)(間接作用方式)。,2、CAMP途徑與鈣離子途徑之間的交互作用(1)與CAMP合成和降解有關(guān)的酶可受到鈣離子/鈣調(diào)素復(fù)合物的調(diào)節(jié),反過(guò)來(lái),PKA也影響鈣通道和鈣泵的活性。(2)直接受鈣離子和CAMP調(diào)節(jié)的酶可相互影響。(3)PKA和鈣離子/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶CAM激酶可以使同一種蛋白的不同位點(diǎn)發(fā)生磷酸化。,(三)肌醇磷脂信號(hào)傳遞途徑1、IP3和DAG(DG)第二信使的產(chǎn)生質(zhì)膜脂雙層內(nèi)層的PI,有兩個(gè)衍生物,PIP,PIP2PLCΒ(磷脂酰肌醇專一性磷脂酶CΒPIP2IP3DAG(兩者均為第二信使)。,在磷脂酰肌醇信號(hào)通路中,胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合,激活質(zhì)膜上的磷脂酶C(PLCΒ),使質(zhì)膜上4,5二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成1,4,5三磷酸肌醇(IP3)和二?;视停―G)兩個(gè)第二信使,胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào),這一信號(hào)系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)”(DOUBLEMESSENGERSYSTEM)。,,磷脂酰肌醇途徑,2、磷脂酶C激活的信號(hào)傳遞途徑IP3的作用提高胞質(zhì)中CA2濃度DAG的作用激活蛋白激酶C。3、激活的PKC通過(guò)兩條途徑促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄(1)MAPK激活基因調(diào)節(jié)蛋白(2)NFΚB激活基因調(diào)節(jié)蛋白的抑制蛋白,,第四節(jié)酶關(guān)聯(lián)受體信號(hào)傳遞途徑一、鳥苷酸環(huán)化酶性受體CGMP二、酪氨酸激酶性受體酪氨酸激酶性受體的活化過(guò)程圖1318,1319。三、酪氨酸激酶關(guān)聯(lián)性受體四、酪氨酸磷酸酶性受體五、絲氨酸/蘇氨酸激酶性受體六、細(xì)胞內(nèi)4條主要信號(hào)傳遞途徑,
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