和厚樸酚構(gòu)效關(guān)系的研究及鄰烯丙基酚結(jié)構(gòu)片段的構(gòu)建與細胞毒活性評估.pdf

1、和厚樸酚(honokiol)是從厚樸根皮和枝皮中提取分離的一種含烯丙基側(cè)鏈的聯(lián)苯二酚，具有多種的藥理活性，例如抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗焦慮、抗HIV以及抗血管生成等。尤其是和厚樸酚在抗腫瘤作用方面，表現(xiàn)出抑制腫瘤細胞增殖，防止腫瘤細胞對周圍組織的浸潤，干擾腫瘤細胞的新陳代謝和腫瘤組織的血管生成，還可以起到腫瘤細胞發(fā)生凋亡，因此和厚樸酚的抗腫瘤活性近年來備受關(guān)注，對其的SAR（構(gòu)效關(guān)系）的研究也多見報道。
　　 本論文從研究和厚樸

2、酚的SAR出發(fā)，合成了一系列結(jié)構(gòu)不同的類似物，通過比對活性之間的差異，初步闡明了影響和厚樸酚發(fā)揮抗人肝癌細胞Bel-7402增殖活性的主要因素，即結(jié)構(gòu)片段鄰烯丙基酚；接下來選取四個天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物即4，4-二羥基查耳酮(6a)、大豆苷元(7a)、白藜蘆醇(8a)和己烯雌酚(9a)，在每一個分子的結(jié)構(gòu)上通過酚羥基的O烯丙基化、克萊森重排反應(yīng)，合成新的化合物6b，7b，8b-d，9b，構(gòu)建出鄰烯丙基酚的結(jié)構(gòu)片段來。同時，測試這些新化合物

3、對人肝癌細胞Bel-7402增殖的抑制作用。結(jié)果顯示，與它們的母化合物相比，在酚羥基的鄰位引入烯丙基后，能顯著增強其抑制Bel-7402癌細胞增殖的作用；選取其他腫瘤細胞株作為測試細胞，如人鼻咽癌細胞CNE2、宮頸癌細胞HeLa和人纖維肉瘤細胞HT1080，都顯示出與抑制Bel-7402癌細胞相似的作用趨勢，在100μM時，8b對CNE2和HT1080細胞的抑制率分別達到88.9±1.6％和66.6±1.7%，而且6b和9b對CNE2細

4、胞也表現(xiàn)出較好的抑制活性來，抑制率分別為74.7±4.6% and102.7±0.9%．。此外，在此研究的基礎(chǔ)上，我們還對姜黃素的構(gòu)效關(guān)系進行了進一步的研究，通過結(jié)構(gòu)修飾與改造，得到了抗腫瘤活性與姜黃素相當(dāng)、甚至是好于姜黃素的新化合物10b，這種趨勢在較高濃度下(＞50μM)體現(xiàn)的較為明顯。
　　 因此，本論文進一步澄清和厚樸酚體現(xiàn)抗腫瘤活性所必須的分子片段，揭示了化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性之間的作用規(guī)律，同時以此發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，從一系列天然產(chǎn)