基于DNA相互作用的草酰二胺多核配合物的合成、結(jié)構(gòu)及抗腫瘤活性研究.pdf

1、繼順鉑抗癌活性的發(fā)現(xiàn)及其成功運用于臨床之后,設(shè)計開發(fā)新型具有抗癌活性的金屬配合物藥物,一直是無機藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點。許多抗癌藥物是以DNA為作用靶點的,研究金屬配合物與DNA相互作用,對合理設(shè)計、開發(fā)新型抗腫瘤、抗癌藥物及研究藥物作用機理具有重要意義。本文以設(shè)計、合成具有抗腫瘤活性的結(jié)構(gòu)新穎的橋聯(lián)多核配合物為目標(biāo),分別選取兩種不對稱N,N'-雙取代草酰胺及其單核配合物作為橋聯(lián)配體,設(shè)計合成了一系列不對稱草酰胺多核配合物,并對其中11

2、個配合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征,且較為系統(tǒng)地研究了其與DNA的相互作用和抗腫瘤活性,具體研究內(nèi)容包括以下幾方面:
　　 1、橋聯(lián)多核配合物的合成及結(jié)構(gòu)解析:分別以不對稱N-(2-羧基苯氨基)-N'-(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H3dmapob)和N-(2-羥基苯基)-N'-(3-二甲氨丙基)草酰胺(H3pdmapo)及其單核配合物(Na[Cu(dmapob)],Na[Cu(pdmapo)])作為橋聯(lián)配體,并輔以不同的端基配體,定向合成并

3、得到了11個配合物單晶,其中包括:H3dmapob橋聯(lián)的3個雙核配合物[Cu2(dmapob)(NO2-phen)(H2O)](C1O4)·(H2O)(1),[Cu2(dmapob)(dabt),(CH3OH)](C1O4)(2),[Ni2(dmapob)(dabt)-(CH3OH)2](ClO4)-0.25CH3OH(3);4個四核配合物[Cu2(dmapob)(phen)]2(ClO4)2·(CH3OH)(4),[Cu2(dmapo

4、b)(dmbt)]2(ClO4)2(5),[Cu2(dmapob)(Me2bpy)]2(ClO4)2·2H2O(6),[Cu2(dmapob)-(Me2bpy)]2(pic)2·6H2O(7);1個一維配合物{[Cu2(dmapob)(dabt)]NO3·0.6H2O}n(8):以及H3pdmapo橋聯(lián)的3個雙核配合物[Cu2(pdmapo)(phen)(H2O)](NO3)(9),[Ni2(pdmapo)(phen)2]一(ClO4)

5、(10),[Cu(pdmapo)(H2O)Ni(bpy)2](ClO4)(11)。利用元素分析、紅外光譜和單晶X-射線衍射對上述配合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析和表征,探討了影響配合物結(jié)構(gòu)的因素以及氫鍵、π-π堆積等分子間弱相互作用對配合物的晶體結(jié)構(gòu)和超分子構(gòu)筑的影響。
　　 2、配合物與DNA相互作用的研究:采用紫外-可見吸收光譜法,熒光光譜法,循環(huán)伏安法以及粘度法研究了上述配合物與鯡魚精DNA(HS-DNA)分子之間的相互作用;并且還

6、分析了金屬離子、端基配體種類及抗衡陰離子等對配合物與HS-DNA相互作用的影響。研究結(jié)果表明:配合物(1)-(11)均以插入方式與HS-DNA分子發(fā)生作用,根據(jù)金屬離子、端基配體種類及抗衡陰離子的不同,上述配合物與HS-DNA分子的作用強弱順序為:(1)＞(2)＞(3);(4)＞(5)＞(6)＞(7);(9)＞(10)＞(11)。
　　 3、配合物體外抗腫瘤活性的研究:采用SRB法研究了配合物(1)-(11)對人肝癌細(xì)胞(SMM

7、C-7721)和人肺腺癌細(xì)胞(A549)兩種腫瘤細(xì)胞株的體外抗腫瘤活性,發(fā)現(xiàn)所測的11個配合物中,除配合物(8)外,其他10個配合物對SMMC-7721和A549都具有不同程度的抑制作用,其半數(shù)抑制濃度(IC50)均在100μg/mL以下,其中配合物(3)和(11)的活性最強,對兩種腫瘤細(xì)胞株的IC50可達(dá)到30～60 ng/mL。
　　 本論文的研究工作豐富了草酰胺類配合物的研究內(nèi)容,為尋找高效、低毒、具有抗腫瘤活性的新型橋聯(lián)