2-二[(4-取代)苯基]亞甲基-5-取代胺甲基環(huán)戊酮鹽酸鹽的設(shè)計(jì)、合成和抗癌活性研究.pdf

1、通過(guò)對(duì)天然抗腫瘤萜類化合物系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯或α-亞甲基環(huán)戊酮是絕大多數(shù)倍半萜類或二萜類化合物具有抗腫瘤活性的必需結(jié)構(gòu)。計(jì)志忠教授等將這些天然結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，設(shè)計(jì)并合成了以WB852((E)-2-二甲胺甲基-5-戊烯環(huán)戊酮鹽酸鹽)為代表的2-取代胺甲基-5-取代亞甲基環(huán)戊(己)酮類化合物，這些化合物具有抗癌活性顯著、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單和易合成等特點(diǎn)。初步作用機(jī)理研究結(jié)果表明，WB852經(jīng)消除反應(yīng)生成僅α，β-不飽和酮結(jié)構(gòu)，再

2、與還原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)結(jié)合，生成1，4-Micheal加成產(chǎn)物。WB852通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)GSH濃度，抑制GSTπ的活性，促進(jìn)活性氧(reactive oxygen species，ROS)蓄積，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
　　 本文以WB852為先導(dǎo)化合物，對(duì)其取代胺甲基、取代亞甲基部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，引入咪唑、哌嗪、哌啶等氮雜環(huán)來(lái)改變?nèi)〈芳谆?；羰基β位上增加一個(gè)苯環(huán)，苯環(huán)4位引入F和CH3，形成