pH響應(yīng)殼交聯(lián)膠束的交聯(lián)層微結(jié)構(gòu)的調(diào)控對(duì)阿霉素控釋行為影響的研究.pdf

1、癌癥作為世界頭號(hào)難以治愈的非傳染性疾病之一而備受關(guān)注，在主要以化療為癌癥治療手段的研究中，聚合物膠束，尤其pH響應(yīng)的聚合物膠束，由于具有獨(dú)特的核-殼結(jié)構(gòu)、易調(diào)節(jié)的納米尺度和維度以及pH刺激響應(yīng)性，有效地實(shí)現(xiàn)藥物的物理負(fù)載、在癌癥組織上的富集和pH調(diào)控的釋放，而成為小分子憎水抗癌藥物載體的研究熱點(diǎn)。但這類pH響應(yīng)性的聚合物膠束載體作為藥物載體，在體內(nèi)傳送過(guò)程中，不可避免受到體液稀釋的作用，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的解離，藥物的提前、無(wú)效的釋放，從而引起藥

2、效的降低和藥物的毒副作用等問(wèn)題。
　　為了解決這個(gè)由于稀釋作用引起的結(jié)構(gòu)解離的問(wèn)題，已有大量的研究通過(guò)化學(xué)固定的策略對(duì)pH響應(yīng)聚合物膠束微結(jié)構(gòu)進(jìn)行固定。這類研究主要借助獨(dú)特的化學(xué)反應(yīng)和巧妙的分子設(shè)計(jì)，成功的實(shí)現(xiàn)了各種pH響應(yīng)聚合物交聯(lián)膠束的制備，但對(duì)其作為抗癌藥物載體實(shí)現(xiàn)抗癌藥物的控釋研究較少，尤其這種pH響應(yīng)性殼交聯(lián)膠束微結(jié)構(gòu)的調(diào)控，如交聯(lián)殼層的化學(xué)組分以及交聯(lián)度大小的調(diào)控，對(duì)藥物的負(fù)載和控釋影響規(guī)律還有待深入研究。
　　

3、為了探索這類殼交聯(lián)膠束的微結(jié)構(gòu)對(duì)藥物的負(fù)載和控釋影響規(guī)律，本論文借助原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）方法制備出 pH響應(yīng)性三嵌段聚合物，聚乙二醇-嵌段-聚甲基丙烯酸-N, N-二甲氨基乙酯-嵌段-聚甲基丙烯酸-N,N-二乙胺基乙酯(PEG113-b-PDMA50-b-PDEA40)，然后進(jìn)一步利用季氨化的手段將中間PDMA嵌段部分轉(zhuǎn)化為溴丙炔季氨化的PQDMA，從而成功得到可點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)、pH響應(yīng)的PEG113-b-P(DMA20-co-

4、QDMA30)-b-PDEA40三嵌段共聚物。借助小分子修飾手段，成功制備出兩種兩端含有疊氮基團(tuán)、中間分別是共價(jià)鍵相連或可還原斷裂的硫-硫鍵的小分子交聯(lián)劑，即憎水性的1,6-二疊氮己烷和親水性的2-疊氮乙基二硫化物。所得小分子交聯(lián)劑和聚合物的結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成得到凝膠滲透色譜(GPC)和核磁(NMR)的詳細(xì)表征和證實(shí)。
　　利用 PEG113-b-P(DMA20-co-QDMA30)-b-PDEA40三嵌段共聚物的pH誘導(dǎo)自組裝行為，

5、通過(guò)調(diào)節(jié)溶液的 pH實(shí)現(xiàn)聚合物膠束的制備，以及借助點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，成功得到交聯(lián)殼層化學(xué)組成不同、交聯(lián)密度不同、內(nèi)核pH響應(yīng)性的殼交聯(lián)膠束組裝體。利用阿霉素(DOX)作為模型抗癌藥物，采用物理包覆的手段，實(shí)現(xiàn)這類結(jié)構(gòu)固定的聚合物膠束聚集體對(duì) DOX的負(fù)載，進(jìn)一步借助常用的藥物透析累積釋放法，和 DOX在溶劑中的紫外可見(jiàn)光譜(UV-vis)的特征吸收峰和對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線法，詳細(xì)研究了殼交聯(lián)膠束微結(jié)構(gòu)的調(diào)控對(duì)藥物DOX在模擬正常細(xì)胞和癌癥細(xì)胞間p

6、H差異性條件下如pH7.4和5.5，負(fù)載和釋放的影響規(guī)律。
　　動(dòng)態(tài)光散射(DLS)和UV-vis表征結(jié)果顯示：交聯(lián)殼層的存在明顯阻滯了藥物的釋放，pH響應(yīng)的 PDEA內(nèi)核實(shí)現(xiàn)了在 pH7.4時(shí)藥物 DOX的緩慢釋放和在微酸下pH5時(shí)的快速釋放，以及聚合物膠束的交聯(lián)和藥物負(fù)載先后順序?qū)λ幬锏呢?fù)載和釋放幾乎沒(méi)有影響。但對(duì)從不可斷裂的、憎水性的1,6-二疊氮己烷交聯(lián)劑制備的殼交聯(lián)膠束藥物載體(SCL micelles1)對(duì)DOX的釋放

7、量具有相反的交聯(lián)度依賴性，即交聯(lián)度大小和藥物釋放量成反比，而從親水性、可斷裂的2-疊氮乙基二硫化物交聯(lián)劑制備的殼交聯(lián)聚合物膠束載體(SCL micelles2)對(duì)DOX的釋放與交聯(lián)度不具備交聯(lián)度依賴性，而且這種交聯(lián)層可被還原劑二硫蘇糖醇(DTT)斷裂，從而表現(xiàn)出沒(méi)有交聯(lián)層存在的聚合物膠束釋放行為。這類研究揭示了殼交聯(lián)膠束交聯(lián)殼層的微結(jié)構(gòu)的調(diào)控對(duì)憎水抗癌藥物的負(fù)載和釋放的影響規(guī)律，實(shí)現(xiàn)了藥物在傳輸時(shí)穩(wěn)定性的需求，以及在癌癥組織的富集和在癌