葛根素納米晶自穩(wěn)定Pickering乳液的研究.pdf

1、目前大多數(shù)中藥的有效成分水溶性差，導(dǎo)致其口服生物利用度低，往往需要大劑量才能達到有效血藥濃度，有些甚至限制了其臨床應(yīng)用。如何通過制劑技術(shù)提高中藥難溶性成分的生物利用度一直是中藥藥劑學(xué)研究的熱點和難點。本課題以中藥難溶性有效成分葛根素為模型藥物，以中藥揮發(fā)油為主要油相，以藥物納米晶自穩(wěn)定Pickering乳液（nanocrystalline self-stabilized Pickering emulsion， NSSPE）這種課題組首創(chuàng)

2、的新劑型為載體，研制葛根素納米晶自穩(wěn)定Pickering乳液（puerarin nanocrystalline self-stabilized Pickering emulsion，Pu-NSSPE）。通過優(yōu)化制備工藝條件，制備出穩(wěn)定的Pu-NSSPE；通過穩(wěn)定性研究和結(jié)構(gòu)表征，證實Pu-NSSPE中葛根素納米晶（Puerarin nanocrystalline，Pu-NCS）吸附于乳滴的油水界面，起到穩(wěn)定乳液的作用；通過體外藥物釋放和

3、體內(nèi)生物利用度評價，證實了NSSPE載體能促進葛根素的體外溶出，提高葛根素的口服生物利用度。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴采用單因素試驗，以室溫靜置過程中Pu-NSSPE的外觀、乳滴粒徑變化為指標，考察藥物加入順序、油相種類、油相組成、藥物加入量、水油體積比、勻質(zhì)壓力和水相pH值等因素對Pu-NSSPE成型與穩(wěn)定的影響，優(yōu)化Pu-NSSPE的制備工藝。在此基礎(chǔ)上，采用Box-Behnken設(shè)計對葛根素加入量、水油體積比和水相pH值進

4、行3因素3水平的優(yōu)化設(shè)計，優(yōu)化出的最佳制備工藝。最終得到Pu-NSSPE的制備工藝為：稱取葛根素原料藥350 mg先分散于7 mL川芎油與Labrafil M1944 CS混合油相（v/v=9：1），超聲分散2 min，加入63mLpH值為9的純化水，19000rmin-1剪切2min，80Mpa高壓均質(zhì)3 min，即得樣品。⑵對優(yōu)化工藝制備的Pu-NSSPE進行穩(wěn)定性評價、結(jié)構(gòu)表征和藥物釋放研究。穩(wěn)定性研究：新鮮制備的Pu-NSSPE

5、呈乳狀未發(fā)生分層現(xiàn)象，乳滴粒徑、藥物含量和Zeta電位分別為12.39?0.91m、4.49?0.21 mg?mL-1和-47.73?2.21 mV。將Pu-NSSPE分別在4?C、25?C和40?C放置6個月，每個月觀察乳液的外觀、測定乳滴形態(tài)和粒徑、藥物含量和Zeta電位。結(jié)果顯示，3個溫度下放置6個月，乳液未出現(xiàn)分層、絮凝、沉淀等不穩(wěn)定現(xiàn)象，測定乳滴形態(tài)、粒徑和藥物含量均無明顯變化，Zeta電位稍有波動，但波動幅度不大。說明Pu-

6、NSSPE可至少穩(wěn)定6個月。結(jié)構(gòu)表征：通過掃描電鏡（SEM）、原子力顯微鏡（AFM）、激光共聚焦顯微鏡（CLSM）和熒光倒置顯微鏡（FIM）觀察乳滴結(jié)構(gòu)。SEM和AFM觀察到乳滴呈球狀，表面有藥物分布，CLSM和FIM顯示，葛根素吸附于油滴界面。說明，Pu-NCS自身能吸附于油滴界面形成穩(wěn)定的核-殼結(jié)構(gòu)。體外藥物釋放：將葛根素原料藥、Pu-NCS、葛根素普通乳和Pu-NSSPE分別置于透析袋中，于槳法條件下，以人工胃腸液為介質(zhì)，進行體外

7、釋藥研究。結(jié)果顯示，30min時， Pu-NSSPE的釋藥率為57.02％，顯著高于原料藥的33.45%和藥物納米晶的38.72%，與普通乳的52.79%無顯著差異；6h時Pu-NSSPE的釋藥率為82.53%，顯著高于原料藥的73.75%，與藥物納米晶的78.52%無顯著性差異，顯著低于普通乳的86.69%。⑶制備葛根素原料藥混懸液、Pu-NCS（不加油相，其余操作同Pu-NSSPE）、葛根素普通乳（油相中加入10%的吐溫80，其余操

8、作同Pu-NSSPE）和Pu-NSSPE，大鼠灌胃給藥，進行藥動學(xué)研究，計算相對生物利用度。研究結(jié)果顯示，葛根素原料藥混懸液、納米晶、普通乳和NSSPE的Tmax分別為0.220.14 h、0.22?0.14 h、0.170.00h和0.33?0.18h，Cmax分別為634.17292.77ngmL-1、1881.44?731.84 ngmL-1、1021.38?359.49ngmL-1和3226.14?726.64ngmL-1，AU