磺達肝癸鈉B片段的合成和氮自由基反應構建吲哚生物堿骨架的前體制備.pdf

1、本論文的研究工作由兩部分組成：①抗凝血藥物磺達肝癸鈉 B片段的制備研究；②應用于構建吲哚生物堿骨架的氮自由基串聯(lián)反應的前體制備。
　　①磺達肝癸鈉作為一種新型抗凝血藥物，在臨床上廣泛用于膝關節(jié)和髖關節(jié)置換手術，以及髖部骨折手術后靜脈血栓栓塞的防治。該五糖化合物結構復雜，合成步驟冗長，難度較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，探索更加簡潔高效而成本較低并適用于工業(yè)化生產(chǎn)磺達肝癸鈉的合成路線具有十分重要的意義。磺達肝癸鈉由A、B、C、D、E五

2、個單糖片段組成，其中艾杜糖B片段的制備一直是整條合成路線的瓶頸和關鍵部分，在合成上極具挑戰(zhàn)性。本論文對磺達肝癸鈉 B片段的合成工藝進行了探索，設計了兩種合成策略。策略I在合成前期組裝甲酯，路線需要11步，總收率僅為4%，合成中需使用昂貴的試劑，且多步用到嚴苛的反應條件。而優(yōu)化后的策略II在合成后期組裝甲酯，合成步驟降低到10步，總收率高達15%。從化合物8到化合物10，從化合物13到化合物37均采用三步一鍋法，化合物10、12、13、2

3、6均可重結晶得到，大大簡化了合成的步驟，減少了分離純化所造成的成本浪費。策略II的合成路線中，避免使用昂貴試劑，反應條件溫和，且每一步反應都能達到幾十克甚至上百克的制備規(guī)模，具備工業(yè)化生產(chǎn)磺達肝癸鈉B片段的較大潛力。
　?、诤喴偨Y了氮自由基的產(chǎn)生方法以及在合成含氮復雜化合物中的應用，在利用氮自由基串聯(lián)反應構建吲哚生物堿骨架的策略基礎上，對氮自由基反應前體的制備進行了探索。以鄰硝基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過 Wittig反應、還原酯基