手性α-羥基硅類化合物的合成研究.pdf

1、“硅替代”新藥研發(fā)是指對(duì)現(xiàn)有藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行硅修飾以獲得具有有效生物活性的藥物。硅元素與碳元素相比，它的親脂性，電負(fù)性，原子大小以及共價(jià)鍵半徑是不同的。這些差異使硅替代藥物表現(xiàn)出優(yōu)越的性質(zhì):
　　1.硅替代藥物里含有硅醇官能團(tuán)，硅醇官能團(tuán)與甲醇官能團(tuán)相比，前者的氫鍵鍵能更加大，親和力被加強(qiáng)，選擇性被提高;
　　2.硅替代藥物具有更高的親脂性，它們具有非常強(qiáng)的組織滲透能力，而且能明顯增加藥物的分布容積。它們還能提高表觀油水分配系數(shù)

2、，改善藥物血腦屏障的通透性，從而進(jìn)一步影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)，可以顯著提高藥物的療效;
　　3.硅替代藥物的毒性低，從而提高了安全性。
　　含硅類化合物的合成方法研究吸引越來越多人的注意，如何方便有效地合成硅類化合物成為研究人員亟待解決的問題。我們對(duì)醛與硅試劑的加成比較感興趣，因?yàn)樗鼈兊漠a(chǎn)物為α-羥基硅烷，而含有羥基的α-羥基硅烷以及它們的衍生物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用在C-C鍵的構(gòu)建和重排中。
　　我們將三氮唑卡賓與[2.2]環(huán)

3、仿進(jìn)行結(jié)合，得到一類新穎的催化劑并且成功地應(yīng)用在醛的硅基化反應(yīng)里，得到一系列α-羥基硅烷產(chǎn)物。
　　本論文包括以下幾個(gè)方面:
　　第一章，研究背景
　　分別對(duì)硅替代新藥研究、不對(duì)稱硅基化反應(yīng)研究、氮雜環(huán)卡賓(NHC)在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用以及[2.2]PCP在不對(duì)稱催化里的應(yīng)用分別進(jìn)行綜述。
　　第二章，目標(biāo)配體的設(shè)計(jì)、合成和表征
　　合成目標(biāo)配體需要先合成兩個(gè)原料，分別是基于面手性[2.2]環(huán)仿甲?；?/p>

4、鹽以及手性氨基醇衍生的亞胺醚。
　　一方面我們以對(duì)甲基芐基三甲基氯化銨為原料，通過消除聚合得到[2.2]PCP。然后進(jìn)行溴代，高溫轉(zhuǎn)位。接著單亞胺化，酸解堿化。然后與Boc保護(hù)的L型脯氨酸反應(yīng)，柱層析拆分，酸解堿化分別得到到Rp/Sp光學(xué)純產(chǎn)物。然后重氮化，溴代。接著單腙化，甲?；Ｈ缓蠼?jīng)過Suzuik反應(yīng)，酸解得到甲?；蔓}。另一方面我們以L-苯甘氨醇為原料，經(jīng)過酰胺化，關(guān)環(huán)以及甲基化得到亞胺醚。最后甲酰基肼鹽與亞胺醚反應(yīng)關(guān)環(huán)得

5、到目標(biāo)配體。
　　第三章，目標(biāo)配體(S,Sp)-4在醛的不對(duì)稱硅基化反應(yīng)中的應(yīng)用
　　我們以對(duì)氯苯甲醛作為模板底物，經(jīng)過條件優(yōu)化以及配體篩選，得到最優(yōu)反應(yīng)條件。在最優(yōu)條件下，我們研究了各種芳香醛的不對(duì)稱硅基化反應(yīng)，得到一系列α-羥基硅產(chǎn)物。
　　本論文的創(chuàng)新點(diǎn):
　　1，第一次合成出目標(biāo)配體(R,Rp)-13;
　　2，利用實(shí)驗(yàn)室里現(xiàn)有的配體庫，研究了醛的不對(duì)稱硅基化反應(yīng)，開創(chuàng)了第一例無金屬催化的醛的不對(duì)稱