聚合物短纖維控釋藥物調(diào)控腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的研究.pdf

1、癌癥是一個全球性的健康問題，是人類所共同面臨的威脅。目前主要通過手術(shù)、放療、及化療相結(jié)合的方法治療，但療效不佳、副作用大。為此，抗腫瘤藥物傳遞系統(tǒng)得到了廣泛的研究。然而，納米粒子在到達腫瘤細(xì)胞的傳遞過程會受到許多障礙，細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原是阻止納米粒子在腫瘤組織中滲透和分布的主要因素。所以，腫瘤組織中膠原的情況決定了納米粒子在腫瘤組織中的滲透和分布。據(jù)此，本實驗設(shè)計了含氯沙坦(Los)或替米沙坦(Tel)的載膠束聚合物短纖維，以促進納米粒

2、子在腫瘤組織中的滲透和分布。通過體外釋放實驗考察了不同pH條件下，Los、Tel、喜樹堿(CPT)和膠束從短纖維中的釋放情況;體外細(xì)胞實驗考察了小鼠乳腺癌細(xì)胞(4T1)的藥物吞噬、細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡情況，以及腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)分泌的膠原含量等;通過動物實驗考察了腫瘤內(nèi)膠原含量的變化、氧氣含量的變化、以及膠束的分布行為;評價了藥物的抗腫瘤效果、抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果，為研究和開發(fā)新型藥物控釋系統(tǒng)提供了新的方法。
　　首先，制備接枝

3、有CPT的透明質(zhì)酸(HA)聚合物(HA-CPT)作為載CPT膠束的前體聚合物(PMC)、接枝四苯基乙烯(TPE)的HA聚合物(HA-TPE)作為載TPE膠束的前體聚合物(PMT)、通過2-丙酸基-3-甲基丁烯二酸酐(CDM)接枝PMc的聚聚乳酸(PLA)的聚合物(PLA-cdm-PMc)和接枝PMT的聚合物(PLA-cdm-PMT)。然后，通過靜電紡絲技術(shù)把聚合物PLA-cdm-PMc和PLA-cdm-PMT分別制備成了短纖維FMC和F

4、MT;在電紡溶液中共混Los或Tel制備了載有Los或Tel的載膠束聚合物的短纖維（FMC/Los、FMC/Tel、FMT/LOS、FMT/Tel）。短纖維直徑約為1.42μm，長度約為20μm。體外釋放結(jié)果表明，在酸性條件下，Los從纖維中很快釋放完畢，而Tel、CPT和膠束可以持續(xù)穩(wěn)定地釋放，并且Los和Tel不會影響膠束和CPT從纖維中的釋放;釋放的膠束在還原性環(huán)境下可以釋放出抗腫瘤藥物CPT。CAF細(xì)胞實驗表明，與FMC相比，F(xiàn)

5、MC/Los和FMC/Tel短纖維都可以減少CAF所分泌膠原的含量。4T1細(xì)胞的吞噬、毒性以及凋亡實驗表明，Los與Tel不會影響細(xì)胞對膠束的吞噬，同時Los和Tel的用量對細(xì)胞活性影響不大，細(xì)胞的毒性主要來自于CPT藥物。FMC/Los和FMC/Tel短纖維都可以有效地抑制細(xì)胞的生長。免疫印跡檢測、馬松三色染色和激光共聚焦顯微鏡照片分析實驗表明，載有Los和Tel的纖維都可在不同程度減少腫瘤組織中的膠原含量，從而增加載藥膠束在腫瘤組織