表現(xiàn)為小陰莖、隱睪的5α-還原酶2型缺陷癥一例

1、摘要 摘要患兒 9 歲，社會(huì)性別男性。主因“陰莖短小”就診。檢查發(fā)現(xiàn)，陰莖牽長 2 cm，右側(cè)陰囊空虛，右側(cè)腹股溝可觸及直徑約 2 cm 質(zhì)軟包塊。盆腔超聲檢查顯示無繆勒管結(jié)構(gòu)，右側(cè)腹股溝隱睪，腎上腺大小正常。基因檢測顯示，SRD5A2 基因存在 c.680G>A (p.R227Q)純合子突變，其父親 SRD5A2 基因 c.680G>A（p.R227Q）雜合突變，母親 SRD5A2 基因c.680G>A(p.R22

2、7Q)雜合突變。綜合文獻(xiàn)報(bào)道的 5α-還原酶-2 型缺陷癥的臨床資料，對該病的臨床表現(xiàn)、性別分配及基因特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。正文 正文患兒 9 歲，社會(huì)性別男性。主因“陰莖短小”就診?；純簽榈?1 胎第 1 產(chǎn)，足月順產(chǎn)，母親孕期未服用任何藥物，出生時(shí)外生殖器表現(xiàn)為男性，后因發(fā)現(xiàn)陰莖短小就診。父母非近親婚配，否認(rèn)家族中有類似病史及遺傳病史。體格檢查：體溫 36.6 ℃，脈搏 96 次/min，呼吸 18 次/min，血壓 90/60 mmHg（

3、1 mmHg=0.133 kPa）。身高 156 cm, 體重 43 kg。神志清楚，發(fā)育良好，智力正常，全身皮膚黏膜無色素沉著，未見胡須和喉結(jié)，乳腺無發(fā)育，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。心律齊，心音有力，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹部外形正常，全腹柔軟，肝脾肋下未觸及。陰毛 Tanner Ⅰ期，陰莖牽長 2 cm，陰囊皮膚無色素沉著，左側(cè)睪丸在陰囊內(nèi)，小于 2 ml，質(zhì)軟，右側(cè)陰囊空虛，右側(cè)腹股溝可觸及約2 cm 質(zhì)軟包塊。行外周血染色

4、體核型分析 46, XY。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、甲狀腺功能未見明顯異常。血鈉 140.5 mmol/L，血鉀 4.1 mmol/L，血氯 108.2 mmol/L, 血皮質(zhì)醇 8:00 為 445 nmol/L， 8:00 同步血促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）8.05 pmol/L, 17 羥孕酮 1.08 nmol/L，生長激素 0.37 μg/L，胰島素樣生長因子-1 為 101 μg/L，均在正常范圍。促黃體生成素 5.2

5、 IU/L，促卵泡刺激素 3.2 IU/L，基礎(chǔ)睪酮 13.04 nmol/L、基礎(chǔ)雙氫睪酮 1.18 nmol/L，基礎(chǔ)睪酮/基礎(chǔ)雙氫睪酮比值為 11，行人絨毛膜促性腺激素（hCG）興奮試驗(yàn)（hCG 1 000 U，每日 1 次肌肉注射，連續(xù) 3 d)，第 1 次注射前及第 3 次注射后次日分別采血測睪酮和血清雙氫睪酮，計(jì)算 hCG 興奮后睪酮/雙氫睪酮比值為 35。盆腔超聲檢查顯示無繆勒管結(jié)構(gòu)，右側(cè)腹股溝隱睪，腎上腺大小正常?；驒z

6、測：獲得患兒父母的知情同意后，抽取患兒及其父母靜脈血各 2 ml，EDTA 抗凝，由北京金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心行基因檢測。應(yīng)用過柱法從檢測樣本中提取 DNA，采用雙脫氧鏈末端終止法測序技術(shù)對SRD5A2 基因的外顯子編碼區(qū)進(jìn)行直接測序，與參考序列（NG-008365.1 與 NM-000348.3）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)患兒 SRD5A2 基因存在 c.680G>A (p.R227Q)純合子突變，其父母均為 SRD5A2 基因 c.680G&

7、gt;A（p.R227Q）雜合突變（表 1，圖 1）。診斷：5α-還原酶-2 型缺陷癥。陷癥隊(duì)列研究中就診年齡最早的為 2 名胎兒［9］，提示產(chǎn)檢超聲發(fā)現(xiàn)生殖器不明顯和/或陽性家族史對產(chǎn)前篩查 5α-還原酶-2 型缺陷癥有意義。在臨床表型上，SRD5A2 基因的失活突變所引起的酶缺乏程度各異，患者會(huì)出現(xiàn)不同的臨床表型［10, 11］。本例患兒臨床表型具有陰莖、輸精管、精囊和射精管以及前列腺發(fā)育不完全，無繆勒管結(jié)構(gòu)，這與以往的多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道

8、相符合［1, 11, 12］。同時(shí)本例無乳房發(fā)育，與Mendonça 等［13］報(bào)道一致。一項(xiàng)納入 256 例 5α-還原酶-2 型缺陷癥患者的研究顯示， 66.10% (169/256）患者有陰蒂肥大或小陰莖畸形，39.84% (102/256）出現(xiàn)不同程度的尿道下裂， 其次為單側(cè)和雙側(cè)隱睪 19.92%(51/256)。完全男性或女性外生殖器表型少見，分別為 7.03%(18/256）和 3.90%(10/256)［14］

9、。在身高方面，吳迪等［15］分析 153 例病因不明性發(fā)育異?；純旱纳砀咔闆r，其中有 121 例 46，XY 性發(fā)育異常患兒的身高與正常兒童相比，身高屬于正常偏矮的比例較多，進(jìn)一步分析身材矮小的相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)隱睪或睪丸發(fā)育不良、hCG 試驗(yàn)的反應(yīng)與身高狀況有關(guān)。本例患兒 9 歲身高 156 cm，高于同年齡男性兒童的+3s，在此類患兒中少見，可能與該患兒 5α-還原酶-2 型尚有部分殘余活性或與 R227Q 基因多態(tài)性有關(guān)，此外，可能還

10、存在其他因素如雄激素受體敏感性，循環(huán)和子宮內(nèi)局部的睪酮濃度和環(huán)境因素也可能參與調(diào)解 5α-還原酶酶活性缺陷所帶來的臨床表型的變化［6, 8, 16］。或者可能與其他遺傳和/或環(huán)境因素有關(guān)，這種異質(zhì)性具有相當(dāng)大的表型變異性，未來的技術(shù)進(jìn)步也可能會(huì)識(shí)別出新的遺傳標(biāo)記。SRD5A2 突變以常染色體隱性模式遺傳，Thigpen 等［17］通過對 19 個(gè)不同民族 25 個(gè)家族的研究發(fā)現(xiàn)，SRD5A2 基因包括 5 個(gè)外顯子和 4 個(gè)內(nèi)含子,其中

11、外顯子 1 和 4 是最常見的突變位點(diǎn)［6］。本患兒 SRD5A2 基因的突變位點(diǎn)位于外顯子 4，與上述報(bào)道相符。Katharopoulos 等［18］創(chuàng)建了新的 SRD5A2 三維蛋白模型，三維模型基于細(xì)菌膜甾醇還原酶（PDB：4QUV）晶體結(jié)構(gòu)［19］與 SRD5A2 具有 21%的序列同源性和 35%的相似性。該研究發(fā)現(xiàn) R227Q 在外顯子 4 的高度保守位置，R227Q 突變?yōu)榈?227 位密碼子的錯(cuò)義突變，導(dǎo)致其編碼的精氨酸

12、被谷氨酰胺替代，影響底物與還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的結(jié)合，從而影響酶的活性喪失。有研究發(fā)現(xiàn)該突變使 5α-還原酶活性僅保留3.2%［20］。本例患者攜帶 c.680G>A（p.R227Q）純合突變，父母均為雜合突變攜帶者。c.680G>A，p.Arg227Gln 突變在中國 5α-還原酶-2 型缺陷癥患者中出現(xiàn)頻率最高，此外，其他可能推定的基因突變包括 c.16C>Tp.Gln6Ter；c.737G