古方青娥丸加味干預(yù)早期非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物血流變及炎癥相關(guān)因子的變化

1、中國組織工程研究 第 20 卷 第 46 期 2016–11–11 出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research November 11, 2016 Vol.20, No.46ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 6907·研究原著·www.CRTER.org帥波，男，1982 年生，湖北省武漢市人，漢族

2、，2011 年華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，博士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合骨科臨床及基礎(chǔ)研究。通訊作者：楊艷萍，碩士，主任醫(yī)師，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合骨科，湖北省武漢市 430022中圖分類號:R318文獻標(biāo)識碼:A文章編號:2095-4344(2016)46-06907-08稿件接受：2016-08-21古方青娥丸加味干預(yù)早期非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、血流變及炎癥相關(guān)因子的變化帥 波，沈 霖

3、，楊艷萍，馬 陳，徐曉娟(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合骨科，湖北省武漢市 430022)引用本文：帥波，沈霖，楊艷萍，馬陳，徐曉娟. 古方青娥丸加味干預(yù)早期非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、血流變及炎癥相關(guān)因子的變化[J].中國組織工程研究，2016，20(46): 6907-6914.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.46.009 ORCID: 0000-0002-9

4、298-8129(帥波)文章快速閱讀：文題釋義：青娥丸加味：是根據(jù)中醫(yī)“腎主骨”原理，在傳統(tǒng)補腎中藥方青娥丸基礎(chǔ)上，加用活血中藥丹參，結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)理論及經(jīng)驗，從整體上調(diào)理肝腎，調(diào)節(jié)骨代謝，促進骨形成及骨組織的修復(fù)，預(yù)防股骨頭缺血性壞死進一步發(fā)展。作者在臨床上使用青娥丸加味治療股骨頭缺血性壞死，療效尚可，但機制仍未闡明。股骨頭缺血性壞死：非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死屬于中醫(yī)骨蝕、骨痹范疇，病理機制主要為腎虛血瘀。長期服用激素可損傷腎氣，氣虛血

5、運無力成瘀；過度飲酒之熱及腎，腎因火而精少，血受熱而成痰瘀；痰瘀互結(jié)，血脈痹阻不通，骨失所養(yǎng)，而成骨痹、骨蝕。治宜補腎活血。摘要背景：股骨頭缺血性壞死治療的關(guān)鍵是防治及改善微循環(huán)障礙及逆轉(zhuǎn)骨轉(zhuǎn)換?！痘实蹆?nèi)經(jīng)》中記載古方青娥丸已用于治療骨質(zhì)疏松癥(“骨痿”)，目前在臨床上亦用青娥丸加味方治療早期非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死，療效顯著。目的：探討古方青娥丸加味治療早期對非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、血流變及炎癥相關(guān)因子的影響，闡述其

6、作用機制。方法：納入 60 例早期非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死患者(69 髖)，隨機分為 2 組，治療組(n=30)給予基礎(chǔ)+青娥丸加味治療，對照組(n=30)給予基礎(chǔ)+鈣片治療，療程 24 周。于治療前后測量 2 組患者骨髓水腫程度、Harris 評分、疼痛目測類比評分、體內(nèi)血脂指標(biāo)、血液流變學(xué)參數(shù)、腫瘤壞死因子 α 及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物等相關(guān)因子水平的變化，并進行對比。結(jié)果與結(jié)論：①治療前治療組與對照組發(fā)生骨髓水腫分別為 26 髖和 24 髖

7、，發(fā)生率分別為 74%和 71%(P > 0.05)。24 周后，治療組及對照組的骨髓水腫治療有效率(消退+改善率)分別為 81%和 29%(P 0.05)。在治療組中，治療后患者部分血脂指標(biāo)及部分血液流變學(xué)參數(shù)明顯改善(P < 0.05)，治療后目測類比評分、血清腫瘤壞死因子 α、β-膠原特殊序列、N 端骨鈣素、總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽水平明顯低于治療前及對照組(P < 0.05)，而 Harris 評分則明顯高于

8、治療前及對照組(P < 0.05)。在對照組中，治療后患者血脂各指標(biāo)及血液流變學(xué)各參數(shù)、目測類比評分、Harris 評分、血清腫瘤壞死因子古方青娥丸加味治療股骨頭缺血性壞死青娥丸加味方治療早期非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死療效較好，機制不清。納入 60 例早期股骨頭缺血性壞死患者，按照隨機數(shù)字表法分組。觀察指標(biāo)：檢測治療前后 2 組患者骨髓水腫程度、Harris評分、疼痛目測類比評分及體內(nèi)血脂指標(biāo)、血液流變學(xué)參數(shù)、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物 β-膠原

9、特殊序列、N 端骨鈣素、總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽等相關(guān)因子水平的變化。試驗結(jié)果：青娥丸加味可有效的改善早期股骨頭缺血性壞死患者脂質(zhì)代謝水平、血黏度、腫瘤壞死因子 α 及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物 β-膠原特殊序列、N 端骨鈣素、總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽等相關(guān)因子水平，改善微循環(huán)及骨轉(zhuǎn)換，緩解骨髓水腫及臨床癥狀。青娥丸加味治療組：基礎(chǔ)治療+青娥丸加味治療；對照組：基礎(chǔ)治療+鈣爾奇治療。帥波，等. 古方青娥丸加味干預(yù)早期非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志

10、物、血流變及炎癥相關(guān)因子的變化ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 6909www.CRTER.org0 引言 Introduction股骨頭缺血性壞死導(dǎo)致的關(guān)節(jié)傷殘給患者和社會帶來巨大損失，其嚴(yán)重的臨床癥狀主要表現(xiàn)為疼痛及患肢功能障礙，早期保髖治療的臨床目標(biāo)即為鎮(zhèn)痛，改善患肢功能，提高生活質(zhì)量，減緩病情的發(fā)展，延緩手術(shù)時機等。本課題組近期研究發(fā)現(xiàn)股骨頭缺血性壞死患者骨髓水腫與疼痛

11、分級成正相關(guān)，并且與促炎癥細胞因子腫瘤壞死因子α成正相關(guān)性[1-2]。運用補腎活血中藥治療早期股骨頭缺血性壞死取得較好的臨床療效，補腎活血中藥可明顯改善患者骨髓水腫及疼痛癥狀[3-4]，但具體機制不詳。作者團隊前期研究顯示青娥丸能夠提高骨質(zhì)疏松癥患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶2、骨堿性磷酸酶、骨鈣素、Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽和尿Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽水平，從而間接反映青娥丸能夠有效增強成骨細胞活性，促進骨形成抑制骨吸收，增強骨質(zhì)骨量[5]。且作者的另一項

12、研究結(jié)果顯示一定濃度的青娥丸含藥血清能夠促進激素性股骨頭壞死股骨近端骨髓間充質(zhì)干細胞分泌堿性磷酸酶，通過對骨髓間充質(zhì)干細胞形態(tài)學(xué)觀察、堿性磷酸酶活性測定等，均可說明經(jīng)傳代培養(yǎng)的細胞已經(jīng)具有與成骨細胞相似的形態(tài)及生長特點。文章擬在前期研究基礎(chǔ)上，評估青娥丸加味在臨床中治療早期股骨頭缺血性壞死患者骨髓水腫、疼痛目測類比評分、Harris評分及體內(nèi)血脂指標(biāo)、血液流變學(xué)參數(shù)、腫瘤壞死因子α、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物β-膠原特殊序列、N端骨鈣素、總Ⅰ型前膠原

13、氨基端延長肽等相關(guān)因子水平的變化，探討其可能的作用機制。1 對象和方法 Subjects and methods 1.1 設(shè)計 隨機對照試驗。1.2 時間及地點 于2013年5至10月在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院完成1.3 材料 試驗用藥青娥丸加味方的制作：取杜仲(鹽炒)480 g，核桃仁(炒)150 g，補骨脂(鹽炒)240 g，大蒜120 g，丹參240 g，以上5味，將大蒜蒸熟，干燥，與丹參、杜仲、補骨脂粉

14、碎成細粉，過篩后將核桃仁亦完全搗碎，摻研上述粉末，過篩并混勻并制成大蜜丸(每100 g粉末中加煉蜜50-70 g)。1.4 對象 納入早期股骨頭缺血性壞死患者60例，其中女41例，男19例，平均年齡(56.00±6.11)歲。均為本院門診患者，其中19例有激素使用史，24例有長期飲酒史，另外17例原因不明。根據(jù)國際骨循環(huán)研究會診斷分型有37髖為Ⅰ型，32髖為Ⅱ型，雙側(cè)9例，單側(cè)51例。用藥方法見下文的試驗用藥部分，療程均為

15、24周。本研究已得到華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有參加本項目研究的股骨頭缺血性壞死患者均表示同意并簽署知情同意書，測定前3個月內(nèi)均未服用影響骨代謝，脂質(zhì)代謝及凝血功能的藥物。股骨頭壞死診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①早期有跛行，髖、膝酸痛，僵硬感，活動時痛，休息后好轉(zhuǎn)；②髖部活動受限，最早為旋轉(zhuǎn)受限，以后涉及屈曲，外展和內(nèi)收，患肢肌肉萎縮；③后期呈屈曲內(nèi)收畸形；④影像學(xué)示股骨頭骨壞死改變。其中第4條為必備條件，其余3條有1條符合即可診斷入

16、組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①受試者自愿簽署知情同意書；②年齡18-70歲，男女不限；③影像診斷分期標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)為Ⅱ期到Ⅲ期者(X射線片采用正位以及蛙式位)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有明確的髖關(guān)節(jié)外傷史；②合并有嚴(yán)重的心、肝、肺、腎疾病脂質(zhì)代謝紊亂及血液系統(tǒng)疾病；③妊娠或準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；④近2周使用肝素、口服阿司匹林或其他抗血小板藥物及降脂藥物者。所有受試者按隨機數(shù)字表法分配為2組，接受試驗藥或?qū)φ账幍闹委?，療程?4周。治療組患者每次1粒大蜜丸，3次/d，

17、溫水送服。對照組患者服用鈣爾奇D(相當(dāng)于鈣600 mg)，1片/次，1次/d。除上述用藥外，所有的患者均給予同樣的基礎(chǔ)治療，即使用皮牽引和進行不負重的功能鍛煉，必要時行走配合扶拐作輔助治療，從而保證患者的依從性并幫助患者得到更好的治療；觀察期間及入組前3個月，所有患者均未使用其他治療股骨頭壞死疾病的中西藥物，影響骨代謝及凝血功能等的藥物。1.5 方法1.5.1 患者相關(guān)信息收集及標(biāo)本采集檢測方法 在治療前及治療后，詳細記錄患者相