化學(xué)藥品、中藥藥理毒理申報(bào)資料的撰寫簡介

1、,,化學(xué)藥品、中藥藥理毒理申報(bào)資料的撰寫簡介,天馬行空官方博客：http://t.qq.com/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,個(gè)人觀點(diǎn) 僅供參考 選擇由您,藥理毒理申報(bào)資料的撰寫,聲明,天馬行空官方博客：http://t.qq.com/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,,主要內(nèi)容- 概 述

2、,色香味？,胃口？舒心？,,,OK？-,退？-,概述國際申報(bào)資料要求簡介國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求應(yīng)注意的問題,主要內(nèi)容,主要內(nèi)容,概 述 -申報(bào)資料要求的發(fā)展趨- 規(guī)范申報(bào)資料的目的,規(guī)范化國際通用化先進(jìn)、便捷的方式 - 電子通用技術(shù)資料,申報(bào)資料要求的發(fā)展趨勢,主要內(nèi)容- 概 述,Web Site,天馬行空官方博客：http://t.qq.com/tmxk_docin ；QQ:131824

3、1189；QQ群：175569632,管理部門 - 高質(zhì)量資料審評部門 - 查閱評價(jià) 管理部門 - 企業(yè)交流 注冊進(jìn)程注冊成本 - 資料整理 存檔能力,主要內(nèi)容- 概 述,規(guī)范申報(bào)資料的目的,格式要求: 基本一致 內(nèi)容書寫: 根據(jù)結(jié)果 結(jié)論分析: 結(jié)合特點(diǎn),主要內(nèi)容 - 概 述,中藥與化藥藥理毒理資料整理原則,國際申

4、報(bào)資料要求簡介,主要內(nèi)容 - 國際申報(bào)資料要求簡介,主要內(nèi)容 - 國際申報(bào)資料要求簡介,先進(jìn)國家申報(bào)資料要求 (International Conference on Harmonisation -ICH) -- Guidance on M4 Common Technical Document，2001; -- Guidance for Industry: M2 eCTD: El

5、ectronic Common Technical Document Specification ，2003網(wǎng)址: http//www.ich.org,天馬行空官方博客：http://t.qq.com/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,主要內(nèi)容 - 國際申報(bào)資料要求簡介,CTD的結(jié)構(gòu) 五部分: 第一部分 （非通用）: 各國規(guī)定文件 第2

6、—5部分（通用） : CTD-Q-質(zhì)量 CTD-E-有效 CTD-S-安全（非臨床研究報(bào)告）,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),,非通用技術(shù)文件,通用技術(shù)文件,I地區(qū)管理資料II A 概述 質(zhì)量、臨床、非臨床----------------------------------------非臨床摘要B

7、 II C臨床摘要III IV V質(zhì)量研究報(bào)告 非臨床試驗(yàn)報(bào)告 臨床試驗(yàn)報(bào)告,書面總結(jié)表格總結(jié),,,,,,,,,,天馬行空官方博客：http://t.qq.com/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,1 非臨床研究概述內(nèi)容 2 非臨床研究摘要內(nèi)

8、容 (書面、表格總結(jié)） 3 非臨床研究各試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容,撰寫項(xiàng)目,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),1 非臨床研究概述內(nèi)容,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),非臨床概述,,- 藥理毒理試驗(yàn)方案簡介 藥理研究 毒理研究 藥代動(dòng)力學(xué)研究 摘要和結(jié)論 參考文獻(xiàn)目錄,概述內(nèi)容、排序,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),概 述,,受試藥物特征簡介 藥理毒理特征簡述

9、 結(jié)合各試驗(yàn)結(jié)果 對臨床適應(yīng)證、試驗(yàn)方案以及 臨床應(yīng)注意的問題提出建議,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),概述 - 藥理學(xué),,小結(jié)主要藥效學(xué)次要藥效學(xué)安全性藥理學(xué)藥物相互作用討論和結(jié)論表和圖 (可列此或每一項(xiàng)研究正文中),主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),概述 - 藥代動(dòng)力學(xué),,,分析方法 吸收、分布、代謝、排泄 藥代動(dòng)力學(xué)方面的藥物相互作用 其它有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)試

10、驗(yàn) 討論和結(jié)論 表和圖 (可列此或置于正文中),主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),概述 – 毒理學(xué),,,單劑量/急性毒性 重復(fù)劑量/長期毒性 遺傳毒性/致突變 致癌性 生殖毒性 幼年動(dòng)物試驗(yàn),局部耐受性 其他毒性… 討論、結(jié)論 表、圖 (可列此 或置于正文中),主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),,2 非臨床研究摘要內(nèi)容 (書面、表格總結(jié)）,主要內(nèi)容-

11、國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),摘要藥理研究書面和表格總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)研究書面和表格總結(jié)毒理研究書面和表格總結(jié),書面總結(jié)內(nèi)容、排序,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),試驗(yàn)類型排序 體外試驗(yàn)/體內(nèi)試驗(yàn)相同類型的試驗(yàn)排序 可歸類按不同種屬、給藥途徑和給藥時(shí)間 最短的順序排列不同動(dòng)物種屬排序 小鼠/大鼠/倉鼠/其它嚙齒類/兔/犬/ 非人靈長類/其它非嚙齒類/哺乳類/非哺乳類給藥途徑排序 人擬用途徑

12、/口服/靜脈/肌肉/腹腔/皮下/ 吸入/局部/其他,資料排序原則,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),圖、表排序 - 推薦表和圖列在正文中 - 也可將表和圖置于每項(xiàng)書面 總結(jié)的最后 - 圖、表所引用參考資料,資料排序原則,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),表格總結(jié)：,,,原則上遵循非臨床研究書面總結(jié)排序可改變形式以利對結(jié)果的理解和評價(jià)根據(jù)情況，可增加或刪減某些項(xiàng)目,主要內(nèi)容- 國際申

13、報(bào)資料要求簡介(ICH),,3 非臨床研究各試驗(yàn)報(bào)告,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),各試驗(yàn)報(bào)告-藥理研究,主要藥效學(xué)次要藥效學(xué)安全性藥理藥物相互作用,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),各試驗(yàn)報(bào)告-藥代動(dòng)力學(xué),分析方法和確證報(bào)告 吸收 分布 代謝 排泄 藥物相互作用 其它有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),各試驗(yàn)報(bào)告-毒理研究,單劑量（急

14、性）毒性 重復(fù)劑量（長期）毒性 ，包括 毒代動(dòng)力學(xué) 遺傳毒性（致突變） 致癌性 生殖毒性局部耐受性其它毒性,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),ICH-M4S部分模板范例,主要內(nèi)容- 國際申報(bào)資料要求簡介(ICH),,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,

15、,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,主要內(nèi)容,,,,94年 中藥/西藥（試用） [新藥申報(bào)資料形式審查要點(diǎn)] 目前,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,摘要試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)設(shè)計(jì)背景與思路儀器設(shè)備受試藥物和/或陽性對照藥- 名稱- 提供單位- 編號或批號- 含量/效價(jià)/規(guī)格/制劑標(biāo)示量- 溶劑- 配制方法、PH、滲透壓等

16、- 受試物濃度,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,動(dòng)物/動(dòng)物模型- 來源、種屬、品系、合格證- 飼養(yǎng)/造模條件- 體重、性別、年齡- 每組動(dòng)物數(shù) 劑量- 劑量設(shè)置依據(jù)- 動(dòng)物接受容量 試驗(yàn)對照- 陽性藥/空白/模型等對照- 溶媒或賦形劑對照給藥途徑、方法學(xué) 給藥周期與依據(jù),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,觀察時(shí)間和次數(shù)觀察指標(biāo)- 選擇針對性藥效指標(biāo)- 常規(guī)指標(biāo)（一般癥狀、體重、攝食量等）- 血

17、壓、呼吸、心電圖等（非嚙齒）- 血液學(xué)指標(biāo)- 血液生化指標(biāo)- 尿液分析- 臟器重量和臟器系數(shù)- 組織病理學(xué)檢查- 其他根據(jù)受試藥物特點(diǎn)進(jìn)行的試驗(yàn)恢復(fù)期周期與觀察,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,結(jié)果與分析- 實(shí)測數(shù)據(jù)（文字/表格）、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)方法及結(jié)果- 病理檢查描述與病理照片- 死亡原因分析或毒性反應(yīng)分析 評價(jià)與結(jié)論- 療效特點(diǎn)、量效/時(shí)效關(guān)系、機(jī)制等- 全身或局部毒性反應(yīng)及靶器官- 中毒的嚴(yán)重程

18、度及可逆性- 無毒/中毒/安全劑量范圍- 評價(jià)異常發(fā)現(xiàn)與藥物之間的相關(guān)性- 對臨床使用的建議和注意事項(xiàng)- 有關(guān)試驗(yàn)中的特別說明參考文獻(xiàn)（主要文獻(xiàn)原文及譯文）實(shí)驗(yàn)日期、單位地址、試驗(yàn)者（職稱）、聯(lián)系人、電話等,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,我國目前藥理毒理 研究資料的內(nèi)容,,藥理毒理研究資料內(nèi)容 藥理毒理研究資料綜述（中19/化16）。 主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資

19、料（20/17）。 一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（21/18） 。 急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（22/19） 。 長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（23/20） 。 過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、 粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性 試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料（24/21） 。 復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料

20、 及文獻(xiàn)資料（無/22） 。 致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（25/23） 。 生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（26/24） 。 致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（27/25） 。 依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（23/26） 。 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（28/27） 。,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,非臨床概述,,- 藥理毒理研究資料綜述 - 藥理研究資料 主要藥效、一般藥理、藥代 毒

21、理研究資料 急毒、長毒、局部耐受、三致,主要介紹,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,參照SFDA要求 1．申報(bào)項(xiàng)目 2．主要研究或委托單位 3. 主要研究者以其簽名 4. 研究起止日期,共性內(nèi)容,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,申報(bào)封面,,約200字,基本格式,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,,,,,試驗(yàn)1,試驗(yàn)2,試驗(yàn)

22、3,,共性內(nèi)容,目錄,摘要,各試驗(yàn)分別書寫,各文獻(xiàn)書寫隨后,文字、表格、圖示 目錄 頁碼術(shù)語縮寫詞列表………………………………………………………… 1摘要……………………………………………………………………

23、… 2    1、 主要藥效學(xué)……………………………………………………    2、 一般藥理 …………………………………………………… …    3、 急性毒性 …………………………………………………… …    4、 長期毒性 …………………………………………………… …  

24、60; 5、 局部耐受…………………………………………………… …    6、 復(fù)方制劑…………………………………………………… …    7、 致突變…………………………………………………… ……     8、 生殖毒性…………………………………………………… …    9、 致癌試驗(yàn)…………………

25、………………………………… …    10、依賴性…………………………………………………… …    11、藥代…………………………………………………… …… 12、其它資料……………………………………………………… 參考文獻(xiàn)……………………………………………………………,主要內(nèi)容 - 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,共性內(nèi)容,非臨床概述,,,藥理毒理研究資料綜

26、述,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,誰看?Who to read ?看什么? What to be Read ?怎么寫? How to write？,,,藥理毒理研究資料綜述（中19/化16#）,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,?,,立題依據(jù) 首創(chuàng)、仿制（劑型、規(guī)格） 同類品種、劑型上市、研究現(xiàn)狀 技術(shù)分類依據(jù) 藥物特征（結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)、機(jī)制） 擬臨床適應(yīng)證、功能主治、用藥周期、人群等 與同類

27、藥比較特點(diǎn)（效/毒） 預(yù)期目標(biāo)的評價(jià),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,藥理毒理研究資料綜述 - 前言,創(chuàng)新藥目的明確、立題科學(xué)、處方合理、臨床可行、論述具體同類品種現(xiàn)狀、有效/安全信息、問題，擬解決的問題適應(yīng)證/主治病證、適用人群、作用特點(diǎn)申報(bào)類別；明確提供動(dòng)物藥效、毒理試驗(yàn)或/和臨床資料新途徑/制劑/鹽等立題目的，與同類品種的臨床、生產(chǎn)、使用現(xiàn)狀的比較分析 ，說明創(chuàng)新點(diǎn) 已有國家標(biāo)準(zhǔn)與同類品

28、種比較，說明其特點(diǎn)、開發(fā)意義,主要內(nèi)容 - 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,品種的立題依據(jù),重視藥物研究前的選題立項(xiàng)闡述-調(diào)研，充分估計(jì) 風(fēng)險(xiǎn)，重視存在問題，避免盲目開發(fā)，降低風(fēng)險(xiǎn) 遵循藥物研發(fā)規(guī)律，重點(diǎn)圍繞安全/有效撰寫通過提供相關(guān)醫(yī)學(xué)理論/文獻(xiàn)- 基本反映藥物研究的基礎(chǔ)、目的和依據(jù)、思路和過程目標(biāo)- 審評者了解藥物研發(fā)的安全/有效基礎(chǔ)分析現(xiàn)有資料對藥物進(jìn)入臨床的支持度，發(fā)現(xiàn)并針對問題 - 提供相應(yīng)的技術(shù)資料注意中藥、天然

29、藥與化藥的異同多數(shù)安全/有效評價(jià)有臨床基礎(chǔ)，充分利用現(xiàn)有資料，發(fā)現(xiàn)影響研發(fā)前景和技術(shù)要求的重要內(nèi)容，作好事前的溝通,主要內(nèi)容 - 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,品種的立題依據(jù),,結(jié)合藥學(xué)、臨床，根據(jù)試驗(yàn)順序歸納、綜合評價(jià)： 各摘要匯總- 相互聯(lián)系- 問題解釋- 統(tǒng)一協(xié)調(diào) - 藥效：試驗(yàn)方案、藥效特點(diǎn)、機(jī)制等 - 藥代：主要參數(shù)和吸收、分布、代謝、排泄 - 毒理：試驗(yàn)結(jié)果：分試驗(yàn)項(xiàng)目、動(dòng)物、劑量、周期、毒性反應(yīng)，

30、側(cè)重臨床關(guān)心問題：動(dòng)物毒性反應(yīng)與病理間的關(guān)系、毒性出現(xiàn)和恢復(fù)時(shí)間、死亡、毒性劑量反應(yīng)關(guān)系、無反應(yīng)和致死劑量、安全范圍、毒性靶器官及可逆程度。,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,藥理毒理研究資料綜述 - 各研究概述,,重點(diǎn)突出 主次、邏輯排序 重要臟器或器官的改變詳細(xì)描述 結(jié)合研究和文獻(xiàn)- 分析問題和矛盾 結(jié)合臨床提出建議 - 參考文獻(xiàn)目錄,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,藥理毒理研究資料綜述

31、 - 結(jié)論與建議,,,藥理毒理研究資料綜述的基本原則,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,藥理毒理研究資料綜述,,藥理毒理研究,藥學(xué)研究,臨床關(guān)心問題,,為明確立題依據(jù)打下基礎(chǔ) 為全面評價(jià)藥學(xué)研究提供參考 為研究的藥物找出作用特點(diǎn) 為擬定臨床適應(yīng)證或功能主治提出依據(jù) 為研究的藥物找出安全范圍 為矛盾的結(jié)果作出解釋或發(fā)現(xiàn)問題 為臨床研究方案提供參數(shù) 為臨床研究安全性提出建議,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求

32、,藥理毒理研究資料綜述 - 目標(biāo),,,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,藥理毒理申報(bào)資料 整理的共性內(nèi)容,,來源：原料（純度）、制劑（含量/效價(jià)/規(guī)格/標(biāo)示量） 批號、生產(chǎn)廠家配制：純度、含量、溶媒、終濃度、儲存、方法、PH等基本情況：來源、種屬、品系、合格證、飼養(yǎng)條件動(dòng)物情況：體重、性別、數(shù)量 實(shí)驗(yàn)環(huán)境：飼養(yǎng)和居住條件、溫度、光線動(dòng)物模型：選擇依據(jù)（敏感動(dòng)物）基本情況：儀器設(shè)備

33、/型號、試劑來源/批號,藥 物,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,動(dòng) 物,儀器設(shè)備、試劑,共性內(nèi)容,,給藥途徑與方式：盡量擬臨床途徑，替代說明理由給藥時(shí)間與間隔：反映最佳療效或毒性給藥體積：按限量要求給藥部位或面積: 外用藥— 占體表面積% 完整/破損、接觸時(shí)間劑量設(shè)計(jì)： 體內(nèi)：3個(gè)劑量 - 量效關(guān)系或ED50值 體外：> 5個(gè)劑量 - 量效曲線或IC5

34、0值 劑量單位：前后一致,給藥方案,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,共性內(nèi)容,,觀察指標(biāo)：針對特點(diǎn)、定量或半定量觀察時(shí)間：發(fā)揮藥效的基本過程試驗(yàn)對照：空白、模型、陽性藥、溶媒試驗(yàn)結(jié)果：實(shí)測數(shù)據(jù) 、統(tǒng)計(jì)方法 試驗(yàn)結(jié)論：客觀、真實(shí)、專家分析特殊情況的說明：如免做、替代、對照組 參考文獻(xiàn)：譯文、原文,其他項(xiàng)目,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,共性內(nèi)容,非臨床概述,,,藥理研究資料 主要藥效學(xué) 一般藥理

35、學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,非臨床概述,,,主要藥效學(xué)（中20/化17#） 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,體外藥效學(xué)試驗(yàn)…………1 1 2…體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)…………6 1 2…作用機(jī)制研究 ……………20 1 2…,主要藥效資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,目 錄,頁 碼,,,主要藥效資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,,各試驗(yàn)總結(jié),先體

36、外后體內(nèi),先重要后次要,結(jié)合ICH的技術(shù)指南，考慮我國文件的書寫要求,,,主要藥效資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,化藥:體外/體內(nèi) 中藥:體外視情況/體內(nèi) 試驗(yàn)方案依據(jù)、條件簡介 試驗(yàn)結(jié)果、分析、評價(jià),,,各試驗(yàn)總結(jié),,藥物：配置（溶劑、PH、滲透壓）、濃度 培養(yǎng)或試驗(yàn)條件：溫度、儀器、

37、時(shí)間 陽性對照藥：來源、依據(jù) 細(xì)胞（菌）株/系：來源、配置、濃度、復(fù)蘇 結(jié)果：分別求出IC50值、增殖生長曲線等 無效/有效劑量/濃度、量效關(guān)系 小結(jié)：方法學(xué)的確認(rèn)。有效劑量，作用曲線和強(qiáng) 度，與同類藥的比較、結(jié)論,主要藥效資料--體外藥效,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,化藥：體內(nèi)結(jié)合體外中藥：功能主治多- 注意主次藥物：配置、溶劑、濃度給藥次數(shù)：結(jié)合療效，中藥- 提

38、前、多次試驗(yàn)條件：劑量分組、 途徑、次數(shù)、特殊條件等動(dòng)物模型：選擇依據(jù)- 自發(fā)/遺傳模型、模型制作陽性對照：來源、依據(jù)結(jié)果：觀察量效關(guān)系或ED50值小結(jié)：統(tǒng)計(jì)方法，結(jié)果分析、比較、得出初步結(jié)論 （無效/有效劑量、量效關(guān)系、作用強(qiáng)度）,主要藥效資料-- 體內(nèi)藥效,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,化藥: 體外/體內(nèi)中藥: 純品-體外/體內(nèi)；復(fù)方-體內(nèi) 參考藥效試驗(yàn)要求體外：細(xì)胞、分子、受體

39、、基因等水平體內(nèi)/在體：電生理、生化、器官、功能指標(biāo)等結(jié)論： 結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果或文獻(xiàn)資料、結(jié)構(gòu)或有效成分，分析活性作用部位和作用機(jī)制（肯定的或可能的） 確切的作用機(jī)制對指導(dǎo)臨床用藥有重要意義,藥物作用機(jī)制的資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,評述體外/內(nèi)試驗(yàn)主要結(jié)果 預(yù)測可能提示的臨床意義 藥物作用的起效和持續(xù)時(shí)間 活性強(qiáng)度，量效關(guān)系 有效劑量（IC50或ED50）等 結(jié)果是否支持

40、擬定的適應(yīng)證/功能主治？ 作用機(jī)理研究能否確認(rèn)？ 不能確認(rèn)或有矛盾的試驗(yàn)結(jié)果如何處理？,主要藥效資料最終評價(jià),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,對使用特殊溶媒未設(shè)對照不進(jìn)行解釋 藥效未反映量效關(guān)系或時(shí)效關(guān)系的原因 不分析 陽性藥未顯示應(yīng)有的療效的原因不清 數(shù)據(jù)未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理或選擇方法不妥 藥物的特點(diǎn)未分析、總結(jié) 結(jié)果缺乏專業(yè)分析、討論、評價(jià),主要藥效資料問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,,解釋,

41、補(bǔ)做,非臨床概述,,,一般藥理學(xué)（中21/化18） 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,屬于安全性評價(jià)的一部分進(jìn)入臨床不可缺少的內(nèi)容側(cè)重觀察重要的三大系統(tǒng) 技術(shù)要求基本同藥效研究,一般藥理資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,,基本格式,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,,,,精神神經(jīng),呼吸,心血管,一般藥理資料,一般行為表現(xiàn)、自發(fā)活動(dòng)-CNS興奮或抑制,,,呼吸頻率節(jié)律

42、、幅度-興奮或抑制,血壓 心率心律心電圖,,其他系統(tǒng),根據(jù)藥物特點(diǎn),各系統(tǒng)資料分別書寫,,目的：側(cè)重精神神經(jīng)、呼吸、心血管系統(tǒng)； QTc間期延長- 心臟損傷、潛在致死性 根據(jù)特點(diǎn)增加有關(guān)系統(tǒng)觀察劑量設(shè)置：參考主要藥效（體外/內(nèi)）給藥途徑：擬臨床途徑或替代 給藥次數(shù)：一般一次，中藥可提前+多次動(dòng)物：盡量用清醒動(dòng)物,一般藥理資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,簡述動(dòng)物或動(dòng)物模型選擇依

43、據(jù)、試驗(yàn)方法、給藥 途徑、劑量和次數(shù)、觀察時(shí)間等 評價(jià)藥物對精神神經(jīng)、心血管、呼吸等系統(tǒng)主要 指標(biāo)的影響。對發(fā)現(xiàn)的改變、藥效以外的藥理 作用詳細(xì)描述。側(cè)重安全性的評價(jià)。如可能， 結(jié)合毒理、藥代和其他研究，對臨床研究設(shè)計(jì) 應(yīng)注意的問題提出建議,一般藥理資料評價(jià),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,對設(shè)置較少的劑量組不做解釋 劑量設(shè)置過低、思路不清 設(shè)置觀察的時(shí)間理由未交代 用替代途徑未說

44、明理由 未提供具體測試的數(shù)據(jù) 麻醉動(dòng)物出現(xiàn)某些指標(biāo)的改變未解釋 分析討論未注意某些指標(biāo)的提示,一般藥理資料存在問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,非臨床概述,,,動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)（中28/化27） 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,了解藥物在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過程 了解不同種屬動(dòng)物之間的差異 解釋藥效和毒性的作用 為毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果分析提供依據(jù) 為臨床研究設(shè)計(jì)提供參數(shù) 評

45、價(jià)有效、安全的重要組成部分之一,藥代研究目的,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,簡述試驗(yàn)設(shè)計(jì)概況、動(dòng)物、樣品收集方法和時(shí)間、分析 方法、藥物標(biāo)記、穩(wěn)定性、給藥方案等；逐項(xiàng)簡述以下試驗(yàn)結(jié)果： 藥代參數(shù)：（以表格形式） 吸收：吸收的特點(diǎn) 分布：組織分布特點(diǎn)，注意靶器官的分布 代謝：主要代謝產(chǎn)物及其與藥效或毒性的關(guān)系 排泄：尿、糞及膽汁中的排泄 血漿蛋白結(jié)合率 其它研究（酶

46、的誘導(dǎo)和抑制等）,藥代研究資料內(nèi)容,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,動(dòng)物： 嚙齒類、非嚙齒類動(dòng)物 一種動(dòng)物與藥效、毒性試驗(yàn)一致 盡量在清醒狀態(tài)下 口服給藥不宜用兔等食草動(dòng)物,藥代研究資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)：藥-時(shí)曲線、藥-時(shí)曲線下面積（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血藥濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、半衰期（t1/2）、表觀分布容積（V）、總清除率（C

47、Ls）、消除速度（Ke）等藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄(ADME)特征蛋白結(jié)合或藥物的相互影響口服制劑 - 生物利用度研究,藥代研究資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,生物樣品研究與分析的基本要求 靈敏度：至少能檢測出3—5個(gè)半衰期的血藥濃度 或能檢測出 Cmax 的1/10—1/20 濃度 專一性：內(nèi)源性物質(zhì)和代謝物不應(yīng)干擾樣品測定 能證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物

48、 精密度：日內(nèi)和日間的變異系數(shù)（RSD〈10%） 回收率：藥物的生物樣品回收率>70% 標(biāo)準(zhǔn)曲線：分別制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻 漿中的標(biāo)準(zhǔn)曲線，求出相關(guān)系數(shù)。 生物樣品的穩(wěn)定性：樣品的予處理、貯存、凍融影響等 內(nèi)源性的藥物：注意內(nèi)源性物質(zhì)的干擾,藥代研究資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,血漿蛋白結(jié)合率 - 藥物血漿蛋白結(jié)合程度 和量-效關(guān)系 至少設(shè)置3個(gè)濃

49、度，每一濃度至少3次試驗(yàn) 藥物代謝的相互影響 探討藥物對藥物代謝酶的影響，如對細(xì)胞 色素P450同工酶的誘導(dǎo)或抑制 多種藥物同時(shí)使用的藥物間相互作用,藥代研究資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,評價(jià)應(yīng)側(cè)重描述藥代動(dòng)力學(xué)的體內(nèi)特點(diǎn) 吸收、分布、代謝和消除的特點(diǎn) 尿、糞、膽汁的排泄情況； 蛋白結(jié)合的情況； 有無蓄積及蓄積部位與程度； 結(jié)合毒性或其它試驗(yàn)，對有參考意義的參 數(shù)和靶器官等指標(biāo)應(yīng)

50、詳述并作出科學(xué)評價(jià) 對臨床研究方案設(shè)計(jì)提出建議,藥代研究資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,動(dòng)物選擇的依據(jù)試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)的思路生物樣品保存、分析方法交待不清分析方法的靈敏度和專一性未進(jìn)行闡述取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)理由研究內(nèi)容缺項(xiàng),藥代資料問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,申報(bào)資料的基本要求 -毒理研究,毒理研究資料 急性毒性 長期毒性 局部耐受性 特殊毒性,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申

51、報(bào)資料的基本要求,,申報(bào)資料的基本要求 毒理研究-共性問題,毒理資料的共性問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,摘要GLP的證明文件試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)思路申請或可以免做的理由藥物 工藝基本穩(wěn)定、批號、來源、配制與存放 化藥：原料、制劑 中藥：原料、制劑、提取物,共性問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,給藥情況 劑量、次數(shù)、間隔、途徑、方法動(dòng)物情況 嚙齒、非嚙齒、動(dòng)物選擇結(jié)合藥效試驗(yàn)

52、 選擇一種或單性別動(dòng)物的理由 對照組、禁食情況觀察情況 指標(biāo)、觀察期、毒性反應(yīng)發(fā)展與轉(zhuǎn)歸、死亡動(dòng)物數(shù)與原因、尸檢和組織病理學(xué)檢查,申報(bào)資料的基本要求 毒理研究-共性問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,共性問題,非臨床概述,,,急性毒性（中22 /化19 ） 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,最大耐受量試驗(yàn)資料最大給藥量試驗(yàn)資料限量試驗(yàn)資料LD50試驗(yàn)資料,申報(bào)資料的基本要求

53、 毒理研究-急毒,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,多用于毒性較小的藥物研究 動(dòng)物：小鼠、大鼠、犬等 動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物10-20只；大動(dòng)物4-6只 雌、雄各半。 - 符合統(tǒng)計(jì)要求？ 給藥途徑：臨床給藥途徑 試驗(yàn)對照： 觀察時(shí)間：7-14天大體解剖 如有改變 - 病理 結(jié)果與評價(jià)： 描述動(dòng)物單次大

54、劑量給藥或在24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量給藥后，在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，發(fā)生、發(fā)展過程。提供不引起動(dòng)物死亡的最大劑量,申報(bào)資料的基本要求 毒理研究-急毒,最大耐受量試驗(yàn)資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 具體要求可參照最大耐受量試驗(yàn) 評價(jià)藥物以最高濃度和最大容積給藥的劑量 低毒藥物，口服給藥：5g（或ml）/kg 動(dòng)物數(shù)一般 ≥ 5只，大鼠

55、禁食一夜，小鼠禁食4－6小時(shí)，觀察14天，如無死亡，不必進(jìn)行更高劑量 如動(dòng)物在5g/kg出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量,申報(bào)資料的基本要求 毒理研究-急毒,最大給藥量試驗(yàn)資料,限量試驗(yàn)資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,動(dòng)物：小鼠、大鼠等 一般5組；每組10只 雌、雄各半。試驗(yàn)前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 試驗(yàn)對照： 觀察時(shí)間：14天，大體解剖 如有改變

56、 - 病理檢查 結(jié)果與評價(jià)：描述動(dòng)物出現(xiàn)與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)、發(fā)生發(fā)展過程。列表計(jì)算LD50值，提供統(tǒng)計(jì)方法。提供動(dòng)物單次給藥后引起50％動(dòng)物死亡的劑量。,申報(bào)資料的基本要求 毒理研究-急毒,LD50試驗(yàn),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,簡述動(dòng)物、方法、途徑、劑量和次數(shù)、時(shí)間等描述毒性癥狀表現(xiàn)— 出現(xiàn)和恢復(fù)時(shí)間、無反應(yīng) 劑量、劑量-毒性反應(yīng)、致死劑量有參考意義的指標(biāo)如體重、食物消耗、血液、生 化指標(biāo)

57、、大體和顯微病理 - 數(shù)據(jù)、專業(yè)報(bào)告 評價(jià)試驗(yàn)結(jié)果（劑量－反應(yīng)數(shù)值、死亡原因或毒 性反應(yīng)、LD50值及統(tǒng)計(jì)方法/最大耐受劑量/最 大給藥劑量/近似致死劑量），確定或推測急性毒 性反應(yīng)系統(tǒng)、靶器官，并作出結(jié)論,急性毒性資料總結(jié),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,未設(shè)對照組給藥容積超過生理范圍未說明未交代使用的統(tǒng)計(jì)方法未詳細(xì)描述動(dòng)物毒性反應(yīng) 發(fā)生過程和轉(zhuǎn)歸,急性毒性資料問題,主要內(nèi)容-

58、國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,非臨床概述,,,長期毒性（中23 /化20 ） 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,超過有效（臨床）劑量數(shù)倍或數(shù)十倍、臨床周期 3-4倍以上的劑量 設(shè)法發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性關(guān)系、中 毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可 逆程度等 預(yù)測臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先 制定防治措施或

59、避免某些有特殊疾病患者的 使用，減少臨床可能的風(fēng)險(xiǎn) 提供臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)等重要參數(shù),長期毒性研究原則,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,臨床適應(yīng)證和功能主治 用藥特點(diǎn) 治療或輔助治療藥物 預(yù)試驗(yàn) 比較毒理學(xué)- 改變酸根/堿基 改劑型、途徑等,合理的長期毒性研究方案,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,動(dòng)物 大鼠、犬或敏感動(dòng)物 創(chuàng)新藥2種以

60、上 根據(jù)周期長短確定每組動(dòng)物數(shù) 大鼠雌雄各10-30只；犬、猴各3-4只 恢復(fù)期：一定數(shù)量 注意： 試驗(yàn)結(jié)束：小動(dòng)物每組應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 大動(dòng)物應(yīng)滿足毒理學(xué)評價(jià)要求,長期毒性資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,給藥時(shí)間與頻率 - 臨床給藥周期的3-4倍 反復(fù)、長期或植入按嚙齒 6月；非嚙齒 9月

61、 - 連續(xù)給藥、周期短 - 每天給藥 >1個(gè)月- 6天/周 - 每天給藥時(shí)間一致 - 摻食給藥 - 證明穩(wěn)定、均一,長期毒性資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,給藥途經(jīng) 擬訂臨床給藥途徑 替代途徑說明給藥劑量與容積 給藥劑量- 根據(jù)不同毒性的藥物 - 根據(jù)動(dòng)物體重增長調(diào)整 給藥容積按要求,長期毒性資料,主要內(nèi)

62、容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,給藥劑量 一般3組 原則： 高劑量 - 出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡（<20%） 低劑量 - 等于或略高于有效劑量 ，無毒性 中劑量 - 介于以上兩者之間 ，輕微毒性,長期毒性資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,對照組 - 與給藥組動(dòng)物數(shù)基本相等 - 按試驗(yàn)?zāi)康?陰性對照組、溶媒對照組等觀察時(shí)間與指標(biāo) 觀察周期、依據(jù)

63、 指標(biāo)全面、針對特點(diǎn) 體重和進(jìn)食量每周測1-2次 周期>3月的，1/3動(dòng)物檢查中期主要指標(biāo) 如發(fā)現(xiàn)異?？蛇m當(dāng)增加檢查次數(shù),長期毒性資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,觀察指標(biāo)常規(guī)指標(biāo)（一般癥狀、體重、攝食量）血液學(xué)和血液生化指標(biāo)血壓、呼吸、心電圖檢查（非嚙齒類）尿液生化指標(biāo)（非嚙齒類）臟器重量和臟器/體重系數(shù)重要組織與器官的大體、組織病理學(xué)檢查及照片死亡情況恢復(fù)期觀察結(jié)果

64、實(shí)測數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)方法及統(tǒng)計(jì)結(jié)果,長期毒性資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,毒代動(dòng)力學(xué)（TK）試驗(yàn)考慮要點(diǎn) 藥代研究在毒理學(xué)研究的延伸結(jié)合于長毒試驗(yàn)評價(jià)藥物全身暴露（Exposure）狀態(tài)測定AUC、Cmax 和Ct通過了解藥物暴露與毒性劑量和時(shí)間的關(guān)系 評價(jià)毒理學(xué)的發(fā)現(xiàn)和這些發(fā)現(xiàn)與臨床安全相關(guān)性結(jié)合毒性發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步的毒性設(shè)計(jì)提供信息有助于解釋動(dòng)物種類、劑量和性別間的毒性差異,長期毒性資料,主要內(nèi)容

65、- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,毒理資料的評價(jià)原則 評價(jià)要求 資格 - 毒理學(xué)研究基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn) 依據(jù) - 確定無反應(yīng)與中毒劑量、靶器官 分析 - 難以判斷的結(jié)果 結(jié)合同類藥或文獻(xiàn) 推測可能原因 權(quán)衡 - 利弊分析 分析目的 與受試藥的關(guān)系？ 統(tǒng)計(jì)學(xué)與生物學(xué)意義評價(jià),長期毒性資料評價(jià),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求

66、,,簡述使用動(dòng)物、給藥方案等情況 評價(jià)毒性癥狀表現(xiàn)、毒性反應(yīng)的出現(xiàn)和恢復(fù)時(shí) 間、死亡情況、劑量-反應(yīng)關(guān)系、無反應(yīng)劑量和 致死劑量，毒代動(dòng)力學(xué)的研究和靶器官或可能提 示的靶器官。有重要意義的指標(biāo)，如體重、臟器 系數(shù)、食物消耗、血、尿常規(guī)和生化指標(biāo)、心電 圖、大體和組織病理檢查等結(jié)果應(yīng)詳述與評價(jià) 中藥評價(jià)需結(jié)合組方，尤其對于有潛在危險(xiǎn) 性的藥材應(yīng)綜合分析,長期毒性資料小結(jié),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)

67、資料的基本要求,,,劑量設(shè)置未交代設(shè)計(jì)思路特殊給藥途徑未詳細(xì)描述給藥方法使用替代途徑未說明理由與依據(jù)未說明給藥周期設(shè)計(jì)的依據(jù)忽視了針對性指標(biāo)的設(shè)立改構(gòu)/劑型/途徑/復(fù)方等，未說明優(yōu)越性對關(guān)鍵的病理檢查不重視，報(bào)告不詳細(xì)結(jié)果缺乏專業(yè)和科學(xué)分析結(jié)論,長期毒性資料問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,非臨床概述,,,過敏性、溶血性、刺激性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（中24/化21）,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,不同劑

68、型、途徑 - 過敏試驗(yàn) - 刺激性試驗(yàn) - 溶血試驗(yàn) - 光敏試驗(yàn),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,,可結(jié)合于長毒 (資料可從中整理出） 試驗(yàn)主要步驟：動(dòng)物與數(shù)量：白色家兔，每組一般3只以上 劑量設(shè)置：提供依據(jù)試驗(yàn)對照：陰性對照 給藥次數(shù)：單次或多次給藥途徑：擬臨床給藥方式 給藥容積：根據(jù)試驗(yàn)部位給藥速度：iv 、id,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,刺激性試驗(yàn)資料,,觀察

69、時(shí)間：一次或多次觀察指標(biāo)：局部及周圍組織肉眼與病理檢查結(jié)果：描述刺激的反應(yīng)程度，并進(jìn)行評分 必要時(shí)恢復(fù)期觀察結(jié)果 評價(jià)與結(jié)論：評價(jià)對血管、肌肉、皮膚、黏膜等部位給予受試物后，對局部產(chǎn)生的可逆性的或不可逆性的影響或損傷。,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報(bào)資料的基本要求,刺激性試驗(yàn)資料,,全身過敏試驗(yàn) 白色豚鼠，6只、雌雄各半 給藥濃度通常等于或大于臨床濃度 陽性對照藥：10％人血