免疫抑制劑

1、董建華,免疫抑制劑的臨床應(yīng)用,目錄,免疫抑制劑概述糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺來氟米特嗎替麥考酚酸酯他克莫司和環(huán)孢素A,中國慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查,中國慢性腎臟病發(fā)病率：10.8%中國慢性腎臟病患者約：1.2億人中國需要透析患者：200-300萬人中國能夠透析患者不足：25萬人,——Lancet 2012; 379: 815–822,——衛(wèi)生部血液凈化質(zhì)控中心2011,Prevalence of chronic kidne

2、y disease in China: a cross-sectional survey.,腎小球疾病是中國ESRD的首要原因,Epidemiology and Particular Features of Glomerular Diseases in China Presented By Prof Wang Haiyan -China,,,,腎臟組織,血液循環(huán),機(jī)體清除,原位免疫復(fù)合物形成(In Situ),循環(huán)免疫復(fù)合物沉

3、積(CIC),抗原(Ag)+抗體(Ab)↑↓Ag-Ab復(fù)合物+補(bǔ)體↓Ag+Ab+C復(fù)合物,Fc受體C3受體,,,,,,單核細(xì)胞吞噬系統(tǒng),,,,,,,,免疫復(fù)合物動態(tài)變化及致病原理,,腎小球疾病發(fā)病機(jī)制,,免疫抑制劑在腎小球疾病的應(yīng)用歷史,1827年Rrichard、 Bright等報道腎臟疾病。1917年Esherich 首次提出免疫反應(yīng)參與腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展。1949年紐約的Farnswo

4、rth 和Barnett率先使用促腎上腺皮質(zhì)激素治療脂質(zhì)性腎?。?Chasis用氮芥治療慢性腎小球腎炎并取得初步療效；開創(chuàng)了使用免疫抑制劑治療腎病的先河。1950年Luetscher和Denning將可的松用于腎病。,原發(fā)性腎小球疾病狼瘡腎炎過敏性紫癜腎炎系統(tǒng)性血管炎腎損傷乙肝相關(guān)性腎病冷球蛋白血癥腎損害,,免疫抑制劑在腎小球疾病的應(yīng)用歷史,20世紀(jì)60年代用于腎病的免疫抑制劑相繼增多：1963年小兒腎病綜合征經(jīng)環(huán)磷酰

5、胺治療獲緩解；1966年West等拓展了環(huán)磷酰胺在腎病中的使用；隨后苯丁酸氮芥和硫唑嘌呤相繼用于腎病的治療；1971年Bell 靜脈使用甲潑尼龍沖擊治移植腎的急性排斥反應(yīng)，為急重癥腎臟疾病的搶救奠定了基礎(chǔ)；1985年環(huán)孢霉素亦于用于各種腎小球疾病的治療；近年來一些新免疫抑制劑如霉酚酸酯、來氟米特等亦應(yīng)用于臨床并取得一定的療效。,,,,,,,,1950 1960 1970 1980

6、1990 2000,X線照射 抗T細(xì)胞抗體 OKT3和其他單抗,環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素,環(huán)孢素,咪唑立賓普樂可復(fù)霉酚酸酯西羅莫司來氟米特抗-CD25單克隆抗體抗-IFN 單克隆抗體,,,FK778 FTY720 CTLA-4-Ig,,免疫抑制劑發(fā)展簡史,,免疫反應(yīng)的3條信號通路和各種免種免疫抑制劑的作用靶點,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IL-2R,G,G0,G1,S,G2/

7、M,G1/G0,,,,,,,,糖皮質(zhì)激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外線,環(huán)孢素AFK506糖皮質(zhì)激素,雷帕霉素,硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立賓霉酚酸酯布喹那,環(huán)磷酰胺X射線,抗原活化,IL-2response,DNAsynthase,Mitosis,抗體: TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1,抗IL-2R細(xì)胞毒藥物,IL-2R,Cytokinesynthesis,免疫抑制劑,

8、抗體類藥物,T細(xì)胞,免疫抑制劑在T細(xì)胞分化周期中的作用位點,非生物制劑,1.免疫親合素結(jié)合類 a) Calcineurin 抑制劑: CsA, FK506 b) TOR抑制劑: 雷帕霉素及類似藥物2.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝 a) 非選擇細(xì)胞毒藥物: Aza, CTX b) 淋巴細(xì)胞選擇性:MMF, Mizoribine, leflunomide3.Natural Substance

9、 a)糖皮質(zhì)激素類 b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide),1.抗體類（針對B細(xì)胞、T細(xì)胞） a)多克隆抗淋巴細(xì)胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠單抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20單抗（美羅華）,抗CD25單抗（巴利昔單抗） d)人源化: 抗- IL2R? chain（CD25）單抗（達(dá)珠單抗），抗CD52抗體 （阿侖單抗

10、）2.融合蛋白質(zhì)(Fusion proteins ) 球蛋白類:CTLA(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 )-4 lg; 毒素類: IL2 toxin 3.細(xì)胞因子及其受體 IL10，IL4，TGF?，IFN-?，IFN-?受體,,生物制劑,糖皮質(zhì)激素 （Glucocorticoid）,免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎(chǔ)；1935年發(fā)現(xiàn)第一個糖皮質(zhì)激素可的松，1949年應(yīng)用于

11、臨床；糖皮質(zhì)激素的種類較多，且不斷增多；抗炎和免疫抑制作用確切而強(qiáng)大，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣。,糖皮質(zhì)激素,,糖皮質(zhì)激素的問世,,,,Edward Calvin Kendall (1886-1972),Tadeus Reichstein  (1897-1996),Philip Showalter Hench (1896-1965）,由于發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生理效應(yīng)，共

12、同獲得了1950年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,概 念,糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱,糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是具有21個碳原子的典型固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。,,藥理作用,生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程；超生理劑量糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。,,,,,糖√抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖原異生√血糖升高，糖耐量下降蛋白質(zhì)√抑制合成，促進(jìn)分解√皮膚變薄，傷口不易愈合

13、√肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮√骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯,對代謝的影響,,,脂肪√促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高 √脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多 “滿月臉”、“水牛背” 水電解質(zhì)√水、鈉排泄減少√鉀、鈣排泄增多,對代謝的影響,,允許作用有些激素并不能直接作用于器官、組織或細(xì)胞而產(chǎn)生生理作用，但是它的存在卻為另一種激素的生理學(xué)效應(yīng)創(chuàng)造了條件（即對另一激素起支

14、持作用）。糖皮質(zhì)激素本身對血管平滑肌沒有收縮作用，只有在糖皮質(zhì)激素存在的情況下，兒茶酚胺才能發(fā)揮它對心血管的作用。,抑制IL2的合成，從而阻止T細(xì)胞的活化； 降低毛細(xì)血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少；減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連，抑制趨化因子的產(chǎn)生；干擾巨噬細(xì)胞吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少；阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性

15、蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。,抗炎作用,T細(xì)胞√引起T細(xì)胞減少 T細(xì)胞再分布至骨髓 促進(jìn)未成熟和活化T細(xì)胞凋亡√抑制T細(xì)胞的抗原遞呈 抑制巨噬細(xì)胞合成IL-1 抑制MHC II類抗原的表達(dá)√抑制T細(xì)胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干擾素?等,免疫抑制作用,B細(xì)胞能抑制B細(xì)胞的增殖；大劑量時抑制抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)抗體降解；對B細(xì)胞

16、的作用相對較弱,,,,糖皮質(zhì)激素分類按照半衰期分為長效、中效、短效激素；（抗炎強(qiáng)度基本與半衰期正相關(guān)）不同糖皮質(zhì)激素免疫抑制強(qiáng)度與抗炎強(qiáng)度之間無相關(guān)性；,甲潑尼龍＞地塞米松＞氫化可的松＞潑尼松＞可的松 11 2.2 1 0.6 0,抗炎與免疫抑制,Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids me

17、asured in vitro;1983; Langhoff,作用機(jī)制,小劑量時，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢；大劑量時，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。,,,1.基因調(diào)控途徑（經(jīng)典途徑）,糖皮質(zhì)激素-糖皮質(zhì)激素受體（GC-cGR）直接途徑與DNA上的糖皮質(zhì)激素受體反應(yīng)元（GRE）結(jié)合，啟動或抑制相應(yīng)基因的mRNA

18、轉(zhuǎn)錄。抑制TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA轉(zhuǎn)錄，啟動IκB（抑制NF-κB活化） mRNA轉(zhuǎn)錄。間接途徑與其他核轉(zhuǎn)錄因子相互作用，發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。發(fā)揮作用緩慢而持久。,,潑尼松10-12 mol/L,,,2.GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用,GRα是糖皮質(zhì)激素發(fā)揮作用的主要受體，平素GRα與熱休克蛋白等胞漿蛋白結(jié)合成復(fù)合物，以非活化狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中；胞漿蛋白包括蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

19、通路中的一些激酶；大劑量時發(fā)揮作用，起效快，數(shù)秒至數(shù)分鐘即發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用，是糖皮質(zhì)激素沖擊治療的可能機(jī)制。,,潑尼松10-9 mol/L，>200mg/d,3.細(xì)胞膜受體(mGR)介導(dǎo)的生化效應(yīng),大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效大量糖皮質(zhì)激素溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等脂膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，抑制鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運，降低胞漿中Ca2+濃度，阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持。

20、,,潑尼松10-4 mol/L,4.大劑量糖皮質(zhì)激素與低親和力受體,正常情況下，GC與糖皮質(zhì)激素高親和力受體（GRH）結(jié)合發(fā)揮生理和應(yīng)激作用；病理情況下，GRH 減少，靶細(xì)胞對GC反應(yīng)性降低，大劑量GC通過低親和力受體（GRL）發(fā)揮作用。,① 糖皮質(zhì)激素通過細(xì)胞膜，與其受體形成糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物，直接進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNA位點（糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件）結(jié)合，繼而啟動基因轉(zhuǎn)錄，合成各種蛋白質(zhì)；② 糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合

21、物通過非基因活化途徑，產(chǎn)生抗炎癥蛋白；③ 糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物不僅抑制靶基因的激活，同時還影響轉(zhuǎn)錄后的細(xì)胞過程，包括RNA翻譯、蛋白質(zhì)合成及分泌。,藥代動力學(xué),正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約20mg；由下丘腦-垂體軸（HPA）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點左右血濃度最高。,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律,根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效；短效：生物半衰期6-12h，如可

22、的松、氫化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。,糖皮質(zhì)激素種類,,內(nèi)源性,不同種類糖皮質(zhì)激素的作用特點,,氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍,地塞米松,1.C6甲基化，親脂性增強(qiáng)，組織滲透性提高，能快速到達(dá)作用部位。2.為活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化； 肝臟疾病時使用，不增加肝臟負(fù)擔(dān)，不因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物療效。3.與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離

23、成分較多； 只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性。4.與受體的親和力最高； 糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的。5.血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系。@6.甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加；@ 潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時 有效血藥濃度下降。7.根據(jù)其半衰期和作用時間，比較適用于每天用藥一次。@8.鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。

24、,甲潑尼龍的作用特點,劑量(mg),游離部分AUC / 總劑量AUC,血漿蛋白結(jié)合率,藥物清除,,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76,10.90.80.70.60.50.40.30.20.10,藥物清除百分比%,,,時間(天),,,潑尼松龍甲潑尼龍,,

25、,注意事項,以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素：活動性消化性潰瘍；肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血；新近接受胃腸吻合術(shù)。,以下情況應(yīng)嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素使用指征：嚴(yán)重感染（病毒、細(xì)菌、真菌和活動性結(jié)核等）嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松嚴(yán)重糖尿病嚴(yán)重高血壓精神病青光眼病毒性肝炎,,,用藥方法,口服用藥,潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過80mg/d）；甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大限度減少對HPA軸的抑制；逐步

26、減量，減量時可采取隔日清晨頓服。,靜脈用藥,嚴(yán)重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收；病情嚴(yán)重時，應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d×3天，必要時重復(fù)1-2個療程。,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素血濃度存在晝夜節(jié)律，早晨8點最高，凌晨4-5點最低，后者刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）；清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對CRH和ACTH分泌的影響最??；糖皮質(zhì)激素的作用

27、主要與峰濃度有關(guān)。,清晨頓服的優(yōu)點和理論依據(jù),,,,激素治療反應(yīng)的判斷,激素敏感足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周內(nèi)連續(xù)3天尿蛋白＜0.3g/24h；局灶節(jié)段性腎小球硬化對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效時間延長到16周。,激素抵抗使用足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周無效。,激素依賴激素治療有效，激素減量過程中或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。,,副作用,皮

28、膚：痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延遲、多毛、Cushing外貌；消化系統(tǒng)：消化性潰瘍、上消化道出血；心血管系統(tǒng)：高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成；骨骼肌肉系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、骨折，肌萎縮；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：失眠、欣快感、焦躁；內(nèi)分泌系統(tǒng)：類固醇性糖尿?。幻庖呦到y(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；眼：白內(nèi)障、青光眼；腎上腺：腎上腺皮質(zhì)功能不全；,臨床應(yīng)用,1.腎小球疾病 原發(fā)性腎小球疾病(微小病變腎病

29、、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病和系膜增殖性腎 炎、新月體腎炎） 繼發(fā)性腎小球疾病(狼瘡腎炎、系統(tǒng)性血管炎、紫癜性腎炎)2.腎小管-間質(zhì)疾病 小管間質(zhì)性腎炎,環(huán)磷酰胺 （cyckophosphamide，CTX）,概述,環(huán)磷酰胺屬于氮芥類烷化劑；,,烷化劑是能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)共價結(jié)合——烷化反應(yīng)。,結(jié)構(gòu)式,氮芥的研究始于硫芥

30、，1859年Guthrie合成硫芥（芥子氣），1917年第一次世界大戰(zhàn)德國將芥子氣用于戰(zhàn)爭。1929年Berenblum第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制小鼠腫瘤生長。1931年Adir試用于乳腺癌，但因副作用太大而放棄。后來有人合成一系列氮芥。第二次世界大戰(zhàn)一次沉船事故，氮芥使船員白細(xì)胞下降。一類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎美國人在運送過程中因氮芥泄漏而誤吸，關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)。氮芥開始用于腫瘤疾病和自身免疫性疾病。,概述,20世紀(jì)60年代環(huán)磷酰胺用于治療血

31、管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，70年代用于原發(fā)性腎病綜合征。環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時代的意義，但其相關(guān)的毒副作用限制其長期應(yīng)用。,作用機(jī)制,*環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化， 生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。*通過與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑制合成新的DNA； 少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程； 對細(xì)胞周期S期作用最明顯。*阻斷淋巴母細(xì)胞生長發(fā)育，阻斷T、B淋巴細(xì)胞分化， 抑制細(xì)胞和體液免疫

32、。,環(huán)磷酰胺活化代謝過程,環(huán)磷酰胺,4-羥基環(huán)磷酰胺,醛磷酰胺,磷酰胺氮芥,丙烯醛,羥基磷酰胺,,毒副作用,出血性膀胱和移行上皮癌是環(huán)磷酰胺治療的嚴(yán)重合并癥。與代謝產(chǎn)物丙烯醛的膀胱毒性有關(guān)，表現(xiàn)為尿路刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿。用藥前后靜脈水化，同時靜脈予巰乙磺酸鈉（美司鈉）以中和丙烯醛；多飲水，堿化尿液，膀胱沖洗。累計劑量超過80g。 治療期間需每月監(jiān)測尿常規(guī)，停藥后需每

33、3-6個月監(jiān)測尿常規(guī)以除外非腎小球源性血尿。出現(xiàn)肉眼血尿或非腎小球源性血尿時應(yīng)及時行膀胱鏡檢查。,毒副作用,骨髓抑制呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7-14天發(fā)生，以中性粒細(xì)胞抑制為主；用藥時應(yīng)每2-4周監(jiān)測血常規(guī)，WBC＜3.0×109/L時應(yīng)調(diào)整劑量；易發(fā)生病毒和細(xì)菌、真菌感染。性腺抑制40歲以上女性累積量5.2g就可引起停經(jīng)/閉經(jīng)，20-29歲需20.4g。致腫瘤及致畸作用消化道癥狀食欲減退、惡心、嘔吐、肝

34、酶升高。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。,臨床應(yīng)用,口服療法2-3mg/kg/d，服用8-12周；適用于激素依賴或反復(fù)復(fù)發(fā)的腎病綜合征患者。靜脈療法0.5-1.0g/m2/次，1/月×6-9月，總量＜12g；適用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、血管炎及膜性腎病。,靜脈用藥毒副作用小，但維持緩解期復(fù)發(fā)率高；靜脈應(yīng)用出血性膀胱炎的副作用少于口服，但胃腸道癥狀較重。,腎功能不全根據(jù)GFR調(diào)整劑量，10-50

35、ml/min時劑量為正常量的75%，<10ml/min劑量減半。,1.兒童患者，KDIGO推薦CTX或氮芥用于RF-SSNS（1B）和SD-SSNS（2C）；2.成人患者，建議采用CTX（2-2.5mg/kg/d）治療4-8周（2C）； 或 CNI治療（2C）（CsA 3-5mg/kg/d或Tac 0.05-0.1mg/kg/d）。,復(fù)發(fā)或激素依賴（FR/SD）-FSGS,低劑量CTX+激素可改善IMN患者長期預(yù)后,IMN

36、,前瞻性隊列研究：103例IMN日本人 ，平均隨訪期8.5年； 環(huán)磷酰胺 （50 mg/d 3個月，25 mg/d 3 個月，累計劑量 8.3±3.9g）潑尼松龍 （第1周 30 mg/d ，逐漸減量，治療2年）90例（占87.4%）尿蛋白 <1g/d ； 78例（占75.7%） 完全緩解。,Long-term outcomes of idiopathic membranous nephropathy in

37、Japanese patients treated with low-dose Cyclophosphamide and Prednisolone; Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 3082–3088.,累計緩解率,低劑量CTX+激素可改善IMN患者長期預(yù)后,IMN,緩解之后復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)之后再緩解率較高,本研究中CTX副作用發(fā)生率（21%）較低，僅2例患者退出治療。,隔月交替應(yīng)用CTX+激素對IMN長

38、期療效的影響,IMN,A randomized, controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused byidiopathic membranousnephropathy. J Am Soc Nephrol. 2007,(6):1899-904.,短期隔月交替應(yīng)用環(huán)磷酰胺及激素有效改善對IMN長期緩解率及保

39、護(hù)腎功能,前瞻性研究、隨機(jī)對照試驗，平均隨訪10年。CTX+激素：47例，靜脈甲潑尼龍1g/d×3d；口服激素0.5mg/kg/d, 1、3、5月，口服CTX 2mg/kg/d 2、4、6月。對照組：46例，限鹽、利尿劑、ACEI/ARB。,對照組,CTX+H,CTX+H,對照組,p=0.016,p=0.0006,無透析存活可能性(%),未達(dá)終點的存活可能性(%),p=0.0007,p<0.0001,時間(年),獲

40、得CR可能性(%),獲得緩解的可能性(%),時間(年),時間(年),時間(年),,,支持治療 n=46,CTX+激素 n=47,100500,100500,100500,100500,93例MN患者為期10年的隨機(jī)對照研究,,隔月交替應(yīng)用CTX+激素對IMN長期療效的影響,IMN,短期隔月交替應(yīng)用環(huán)磷酰胺及激素有效增加IMN緩解率、減少終點事件的發(fā)生。,,免疫抑制劑治療IM

41、N證據(jù),IMN,環(huán)磷酰胺+激素方案仍是目前治療特發(fā)性膜性腎病的最佳方案！,來氟米特（Leflunomide）,概述,新型免疫抑制劑 嘧啶拮抗劑屬于異噁唑衍生物用于自身免疫性疾病、免疫介導(dǎo)性腎臟疾病和器官移植,,,作用機(jī)制,,丙二酸次氮酰胺 （A771726）,來氟米特,,,1.阻斷嘧啶從頭合成,選擇性抑制二氫乳酸脫氫酶(DHODH)活性, 抑制嘧啶的從頭合成，發(fā)揮抗增殖效應(yīng)，抑制淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞性和體液性免疫反應(yīng)

42、；抑制細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換，使活化淋巴細(xì)胞停留在G1期和S期。,二氫乳酸脫氫酶是嘧啶從頭合成的限速酶.,2.抑制酪氨酸激酶活性，阻斷細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,抑制T、B淋巴細(xì)胞的TCR和BCR相關(guān)酪氨酸激酶活性，及多種細(xì)胞因子/生長因子受體的酪氨酸激酶活性，阻斷信號傳導(dǎo)。,3.抑制轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB活化,抑制IκB降解,使活化淋巴細(xì)胞中NF-κB處于抑制狀態(tài)；抑制NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移,使已活化的NF-κB無法發(fā)揮作用。,4.調(diào)節(jié)Th淋巴

43、細(xì)胞亞群分化,抑制Th1生成，體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞比例發(fā)生變化；免疫調(diào)節(jié)作用為主的Th2淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢。,5.其他,抑制細(xì)胞黏附分子表達(dá)，阻止炎性細(xì)胞附壁及向毛細(xì)血管外游走。抑制TGF-β1表達(dá)，減輕間質(zhì)纖維化。抑制樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能?？共《?，干擾病毒包膜或核衣殼的合成及組裝。,,,Leflunomide,,,,NF－κB,嘧啶核苷,酪氨酸激酶,,,,,,表達(dá)相關(guān)基因,,cell cycle,,,Th0,,,,Th2,

44、Th1,,,,,,,,,,Ag-MHCsignaling,IL2-Rsignaling,,藥物動力學(xué),約80%被胃腸道吸收，與進(jìn)食無關(guān)；在胃腸黏膜和肝臟中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726 ；99%以上A771726與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為11（4-28）天；排泄腎臟（43%）和肝臟（48%）；腎衰竭患者不需調(diào)整劑量。,副作用,胃腸道反應(yīng)（惡心、腹痛、腹瀉）肝損害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清學(xué)陽性者慎用

45、骨髓抑制（白細(xì)胞下降）不使用活疫苗妊娠和婦女禁用,藥物相互作用,可與糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥安全合用；利福平可增加A771726水平達(dá)40%；與甲氨喋呤聯(lián)合使用可使轉(zhuǎn)氨酶水平上升。,臨床應(yīng)用,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最初3天予負(fù)荷劑量50mg/d,達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度后改為維持劑量20mg/d。腎臟疾病推薦劑量20-40mg/d。,來氟米特已用于多種原發(fā)性腎小球疾病的治療，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,,Double-blind,

46、randomized, placebo-controlled pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosus;Lupus; August 2004. 601-604,來氟米特對活動性狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解治療的療效,雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗，12例SLE患者隨機(jī)分為2組來氟米特組：6例，100mg3天、20mg維持；對照組：6例，安慰劑。

47、 隨訪時間6個月,狼瘡活動指數(shù),輕度至中度疾病活動SLE患者，來氟米特比安慰劑治療的更有效、更安全且耐受性良好。,LN,來氟米特對活動性狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解治療的療效,抗雙鏈DNA,MP劑量,蛋白尿,補(bǔ)體C3,,Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with pred

48、nisone: a prospective multi-centre observational study;HY Wang, TG Cui, FF Hou; Lupus July 2008,17,7638-644,來氟米特對增殖性狼瘡性腎炎治療的療效,一項全國前瞻性多中心觀察性研究，110例SLE患者隨機(jī)分為2組來氟米特組：70例，1mg/kg/d起始劑量連續(xù)3天、30mg/d維持劑量，po；環(huán)磷酰胺組：40例，0.5

49、g/m2/m，ivgtt； 潑尼松0.8mg/kg/d 4周，逐漸減量至10mg/d維持劑量； 隨訪時間6個月。,來氟米特組：完全緩解21%、部分緩解52%；環(huán)磷酰胺組：完全緩解18%、部分緩解55%。,兩組在狼瘡活動指數(shù)、血肌酐下降及不良事件均無顯著差異。,重復(fù)活檢顯示來氟米特治療后腎臟活動性病變顯著減少。,來氟米特與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在活動性狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療中療效和安全性相仿。,

50、LN,嗎替麥考酚酸酯 （mycophenolate mofetil，MMF）,概述,抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；1896年Cosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；1913年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸；20世紀(jì)80年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預(yù)防移植急性排異反應(yīng)；1995年美國FDA批準(zhǔn)其用于器官移植。,,,作用機(jī)制,,嗎替麥考酚酸酯 MMF,霉酚酸 MPA,,,,作用機(jī)制,嘌呤核苷酸從頭合成途徑,高效、選

51、擇性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，細(xì)胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，阻斷DNA的合成，使細(xì)胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴細(xì)胞增殖。在淋巴細(xì)胞被激活3天后再加入MPA仍能抑制淋巴細(xì)胞的增殖，表明MPA還作用于淋巴細(xì)胞增殖的后期階段。,作用機(jī)制,作用機(jī)制,作用機(jī)制,霉酚酸非競爭性、可逆地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的活性，干擾細(xì)胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成,抑制T/

52、B淋巴細(xì)胞增殖,選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖；直接抑制活化的多克隆B細(xì)胞，減少抗體產(chǎn)生；抑制細(xì)胞表面粘附分子的合成，發(fā)揮抗炎作用；抑制血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖；抗血管增殖作用，對血管炎病變療效較好；選擇性抑制一氧化氮合酶，誘導(dǎo)活性T細(xì)胞凋亡。,作用機(jī)制,藥物動力學(xué),在胃腸黏膜和肝臟中完全水解為活性代謝產(chǎn)物MPA；97%以上MPA與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為17h；血藥濃度：1小時達(dá)峰值，8-12小時第二個峰值；在肝臟

53、代謝為葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)；排泄腎臟（87%）和膽道（6%）。,肝腸循環(huán),副作用,胃腸道反應(yīng)最常見；骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）；常見巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染。,抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒有肝臟和腎臟毒性。,用藥原則,成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，每天分兩次空腹服用。誘導(dǎo)治療期為3至6個月，以后逐漸減量。維持期劑量不應(yīng)小于0.75g/d。維持治療時間過短則停藥后易復(fù)發(fā)

54、，停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。腎功能損害時，MMF劑量減少；慢性腎功能不全GFR＜25ml/min，每日劑量不應(yīng)超過2g；MMF不被透析清除。,藥物相互作用,MMF一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。MMF與FK506合用時會相互增高血藥濃度，與CsA合用無此作用。MMF與雷帕霉素合用時可增加MPA濃度，增加骨髓抑制的風(fēng)險。MMF不能與硫唑嘌呤合用，但停藥后可繼續(xù)用硫唑嘌呤。,臨床應(yīng)用,MMF用于I

55、gA腎?。孩?緩慢進(jìn)展型 （病理以活動性病變?yōu)橹鳎虻鞍住?g/d、腎功能損害、高血壓）② 快速進(jìn)展型 （病理為較多新月體、重度活動性病變，腎功能急劇惡化）。MMF用于難治性腎病，特別是微小病變腎病和系膜增生性腎小球腎炎。MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療，療效與CTX相當(dāng)，但副作用小。,,長期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預(yù)后,隨機(jī)對照研究，40例患者隨機(jī)分為2組MMF組：20例，MMF 1.5

56、-2.0g/d對照組： 20例，ACEI/ARB 隨訪時間6年,香港United Christian Hospital－RCT研究,MMF組患者未進(jìn)行透析患者生存率顯著高于對照組,MMF組患者未達(dá)肌酐翻倍、ESRD或死亡的比率顯著高于對照組,Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in

57、IgA nephropathy. Kidney Int ,2010,77:543-549,IgA,長期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預(yù)后,MMF組尿蛋白明顯低于對照組,MMF組尿白蛋白/肌酐明顯低于對照組,Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy. Kidney Int ,2010,77:543-549,,霉酚酸酯治療IMN的療效評價,完全緩

58、解,部分緩解,,,P＞0.5,P＞0.5,P＞0.5,單用霉酚酸酯不能顯著提高蛋白尿的早期緩解率，亦不能降低蛋白尿,46例患者隨機(jī)分為2組MMF組：19例，MMF 2.0g/d+ACEI對照組： 17例，ACEI 隨訪時間1年,Mycophenolate Mofetil Monotherapy in Membranous Nephropathy: A 1-Year Random

59、ized Controlled Trial； American Journal of Kidney Disease 2008,52,699-705,IMN,,霉酚酸酯治療IMN的療效評價,MMF聯(lián)合MP方案對IMN合并NS的早期緩解率并不優(yōu)于CTX+MP，且復(fù)發(fā)率較高,Mycophenolate Mofetil in Idiopathic Membranous Nephropathy: A Clinical Trial With Com

60、parison to a Historic Control Group Treated With Cyclophosphamide;  American Journal of Kidney Diseases,2007,50, 248-256,64例患者隨機(jī)分為2組MMF組：32例，MMF 1g bid 12個月；CP組：32例， CP 1.5mg/kg/d 12個月； 隨訪時間1年,IMN,霉酚酸酯治

61、療IMN的療效評價,MMF單藥治療似乎是無效的；小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當(dāng)。,Chan TM et al. Nephrology (Carlton). 2007 Dec;12(6):576-81. Dussol B et al. Am J Kidney Dis. 2008 Oct;52(4):699-705.,,IMN,,MMF對增殖性狼瘡性腎炎維持期治療的療效,Mycophenolate mofet

62、il as maintenance therapy for proliferative lupus nephritis: a long-term observational prospective study. Arthritis Research & Therapy 2010, 12,尿蛋白下降明顯,腎功能較穩(wěn)定,隨訪結(jié)束時58%達(dá)到CR，73%達(dá)到緩解，12%（4/12）緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā),33名 增殖性LN患者（III、IV、

63、II+IV、IV+V型）誘導(dǎo)期：IV CTX（1g/m2.月）聯(lián)合 甲強(qiáng)龍（1g/次.月）治療5-7月； 維持期：MMF 2g/天 平均治療29月(9-71月),LN,MMF與Aza的異同,Aza MMF抑制嘌呤代謝 +++ +++抑制淋巴

64、細(xì)胞核酸代謝 非選擇性 選擇性骨髓抑制 ++ ?肝損害 ++ -感染

65、 ++ +抑制血管增殖 - ++抑制細(xì)胞黏附分子 - ++抑制血管炎

66、 - ++,,,親免素結(jié)合劑 （immunophilin binding agents）,概述,親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì)。三種類型：① 親環(huán)素—環(huán)孢素A；② FK506結(jié)合蛋白—FK506、西羅莫司/雷帕霉素； ③ 微小菌素。,環(huán)孢菌素是20世紀(jì)70年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬

67、(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。,概述,環(huán)孢素A （cyclosporin A，CsA）,他克莫司/FK506（tacrolimus）,,,*CsA結(jié)合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素A（CyP-A）是CsA的主 要靶點。*FK506結(jié)合FK506結(jié)合蛋白（FKBPs

68、），其中可溶性蛋白（FKBP12） 為FK506在T細(xì)胞上的主要靶點。*在細(xì)胞漿中形成高親和力的復(fù)合體CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通過 抑制鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎細(xì)胞因子 基因表達(dá)，Ca2+依賴的T細(xì)胞活化亦可被抑制。,Cn是T細(xì)胞信號通路中的關(guān)鍵分子。,作用機(jī)制,作用機(jī)制,,CsA與親環(huán)素、FK506與FKBP結(jié)合形成復(fù)合物，在鈣調(diào)素、鈣調(diào)蛋白的作用下，抑制活化T細(xì)胞核因子（N