健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則20120515

1、1健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則一、概述首次臨床試驗(yàn)是創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中的重要里程碑之一，它是第一次在人體中探索新化合物是否可以成藥第一次驗(yàn)證在此之前獲得的所有動(dòng)物數(shù)據(jù)與人體的相關(guān)性。在物種差異尚未完全明確的情況下它是安全性風(fēng)險(xiǎn)最高的一個(gè)臨床試驗(yàn)。因而，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和具體實(shí)施上要格外慎重。首次臨床試驗(yàn)一般以單次、遞增的方式給藥其目的是探索人體對(duì)新化合物的耐受性以及新化合物在人體中的藥代動(dòng)力學(xué)特征。有時(shí)它也可

2、顯示新化合物在人體中的藥效動(dòng)力學(xué)特征。本指導(dǎo)原則著重介紹了估算新化合物在健康成年志愿者中開(kāi)展首次臨床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量（MaximumRecommendedStartingDose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在確保受試志愿者的安全。MRSD的推算方法有多種。本指導(dǎo)原則參考國(guó)外已發(fā)布的有關(guān)估算首次臨床試驗(yàn)MRSD的指導(dǎo)原則、國(guó)際上研究者常用的已趨成熟的估算方法，并結(jié)合我國(guó)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀和特點(diǎn)，介紹了以動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)的未見(jiàn)明顯毒性

3、反應(yīng)劑量（NoObservedAdverseEffectLevel，NOAEL）為基礎(chǔ)，使用人體等效劑量（HumanEquivalentDose，HED）的推導(dǎo)方式。也介紹了以生物暴露量為基礎(chǔ)接近藥理作用機(jī)制的推導(dǎo)方式。另外，針對(duì)臨床前數(shù)據(jù)的可預(yù)測(cè)性把握不大的藥物，還簡(jiǎn)要介紹了以最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，MABEL)法的推導(dǎo)方式。研究者最終采用的最大起始3可避免

4、的毒性時(shí)，其首次臨床試驗(yàn)通常使用患者而不是健康志愿者。本指導(dǎo)原則不討論在患者中確定MRSD的問(wèn)題，但推薦的許多原理和某些方法可能適用于這類(lèi)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。三、估算方法概述（一）以毒理（一）以毒理試驗(yàn)劑試驗(yàn)劑量為基礎(chǔ)估算估算MRSD本方法是從毒理試驗(yàn)中得到一系列NOAEL，并計(jì)算出相應(yīng)的HED，然后選擇一個(gè)HED用于推算MRSD。本指導(dǎo)原則將詳細(xì)介紹如何在受試動(dòng)物中確定NOAEL、NOAEL換算為HED、最適合動(dòng)物種屬的選擇及安全系數(shù)（Saf

5、etyFactSF）的應(yīng)用。毒性反應(yīng)的數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行分析后才能用于計(jì)算MRSD。另外，雖然NOAEL可直接用于MRSD的計(jì)算，但其他數(shù)據(jù)（暴露量毒性反應(yīng)關(guān)系、藥理學(xué)數(shù)據(jù)或相關(guān)藥物以往的臨床經(jīng)驗(yàn)等）可能影響合適動(dòng)物種屬的選擇、劑量換算和安全系數(shù)的選擇。通常情況下，可以根據(jù)動(dòng)物NOAEL計(jì)算HED。如果HED是根據(jù)其他數(shù)據(jù)，如藥理學(xué)活性劑量（PharmacologicallyActiveDose，PAD）計(jì)算得出的，應(yīng)在估算MRSD時(shí)予以說(shuō)明。