藥物溶出度儀的機(jī)械驗(yàn)證和檢驗(yàn)方法(2016)

1、藥物溶出度儀的機(jī)械驗(yàn)證及檢測方法 上海富科思分析儀器有限公司 劉 歡,蒲公英一致性評價(jià)技術(shù)研討會(huì)2016-08 上海,前言 溶出度試驗(yàn)在仿制藥一致性評價(jià)中的重要性★ 溶出度試驗(yàn)已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)藥品質(zhì)量的關(guān)鍵檢驗(yàn)項(xiàng)目,今天我們 很難想象在沒有溶出度試驗(yàn)的情況下，研發(fā)、生產(chǎn)一個(gè)固體口服制劑 或者對其質(zhì)量進(jìn)行控制。 ★ 對于普通口服固體

2、制劑，只要存在生物不等效的產(chǎn)品，產(chǎn)品間就會(huì)表 現(xiàn)出溶出度方面的顯著性差異?！?結(jié)論 采用合適的具有足夠靈敏度的溶出度試驗(yàn)監(jiān)測固體制劑的溶出曲線: 1、可以顯著降低固體制劑生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)； 2、可以評價(jià)固體制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間/批內(nèi)穩(wěn)定性及質(zhì)量均 一性；,準(zhǔn)確的溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)才能正確反映固體制劑的實(shí)際質(zhì)量。影響溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)的因素主要有以下項(xiàng)目：① 溶出介質(zhì)：溶解氣體：介質(zhì)良好脫氣；

3、 體積變化：注意如緩釋溶出試驗(yàn)的介質(zhì)蒸發(fā)； 漏槽條件：保證飽和體積的3倍以上；② 流體力學(xué)：溶出杯底部形狀規(guī)則 ； 取樣時(shí)間點(diǎn)外取樣針、溫度計(jì)等盡量不在溶出杯中；③ 吸附：保證管路和過濾裝置；④ 溶出度儀機(jī)械參數(shù)：攪拌轉(zhuǎn)軸的直線度（偏擺）； 攪拌轉(zhuǎn)軸的準(zhǔn)直度（籃槳軸和溶出杯垂直度）

4、 轉(zhuǎn)軸和溶出杯中心偏差（同軸度）； 籃槳深度； 攪拌轉(zhuǎn)速； 水浴箱溫度和均勻度； 振動(dòng)；,一 溶出度試驗(yàn)的影響因素,二 溶出度儀機(jī)械參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求和對溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)的影響,1 溶出度儀機(jī)械參數(shù)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)要求 2005年11月美國FDA發(fā)布了編號DPA-LOP.002

5、的“溶出裝置籃法槳法的機(jī)械校驗(yàn)”文件； 2010年3月美國USP發(fā)布了溶出儀機(jī)械校驗(yàn)工具包(Dissolution Toolkit v2.0); 2016年中國國家食藥總局參考國外已有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合國內(nèi)溶出度儀行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)， 于4月28日發(fā)布了《藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則》；,不同標(biāo)準(zhǔn)對溶出度儀機(jī)械參數(shù)檢測項(xiàng)目的技術(shù)要求對比,★ 溶出度儀的校正分為機(jī)械校正和化學(xué)校正，關(guān)于是否有必要進(jìn)行化學(xué)校正，美國和歐洲是有分歧的，我的認(rèn)識

6、是溶出儀機(jī)械校正非常重要，但只反映了溶出儀自身，而標(biāo)準(zhǔn)片試驗(yàn)可以全面對除溶出儀外的溶出介質(zhì)、試驗(yàn)人員、試驗(yàn)操作、分析儀器等進(jìn)行綜合考查檢驗(yàn)，所以溶出儀機(jī)械校正和化學(xué)校正是相輔相成的關(guān)系。,2 溶出度儀機(jī)械參數(shù)對溶出試驗(yàn)的影響,,考查溶出儀機(jī)械參數(shù)對溶出度試驗(yàn)的影響是一項(xiàng)復(fù)雜繁重的試驗(yàn)，由溶出度鼻祖美國的Bill Hanson撰寫，中檢院張主任寧主任主譯的《溶出度試驗(yàn)技術(shù)》一書，詳細(xì)闡述了溶出度儀機(jī)械參數(shù)的變動(dòng)因數(shù)對溶出度試驗(yàn)影

7、響的機(jī)理，并根據(jù)大量試驗(yàn)總結(jié)出了溶出度儀機(jī)械參數(shù)的變動(dòng)因素對溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)的影響量：,《藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則 》技術(shù)要求中對溶出度儀的機(jī)械參數(shù)規(guī)定了10個(gè)項(xiàng)目的檢測校正。這10各項(xiàng)目中有的檢測項(xiàng)較易實(shí)現(xiàn)（如溶出杯溫度），但有的檢測項(xiàng)難實(shí)現(xiàn)量化測量（如籃槳深度），有的檢測項(xiàng)難讀取數(shù)據(jù)（如同軸度），這里用我們研制的一套用于標(biāo)準(zhǔn)溶出儀的全項(xiàng)目機(jī)械參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)檢測箱來給大家介紹一下溶出度儀各機(jī)械校正參數(shù)的測量方法。,三 溶出度儀機(jī)

8、械參數(shù)的驗(yàn)證技術(shù)和方法,1、溶出度儀水平度 溶出杯水平面板2個(gè)垂直方 向測量，不得超過0.5°,2、籃槳軸垂直度 緊貼軸2個(gè)方向，角度值 不得超過90.0±0.5 °,3、溶出杯垂直度 溶出杯內(nèi)壁2個(gè)垂直方向測 量，不得超過90.0±1.0 °,4、溶出杯與籃槳軸同軸度 籃槳軸上下各取一個(gè)點(diǎn)，軸旋轉(zhuǎn)最大值和最小值之差不得超過2.0 mm,藍(lán)牙模

9、塊直接將同軸度數(shù)據(jù)傳送給綜合參數(shù)測試儀，解決了不能讀數(shù)的問題。,5、籃槳軸擺動(dòng) 籃槳上方20mm處測量， 轉(zhuǎn)速：50r/min 連續(xù)15秒 擺動(dòng)不得超過1.0mm,6、籃擺動(dòng) 轉(zhuǎn)速：50r/min 連續(xù)15秒 擺動(dòng)不得超過1.0mm,7、籃槳深度 溶出杯內(nèi)籃槳下邊緣距離 杯底應(yīng)在25±2mm,8、籃槳軸轉(zhuǎn)速 籃槳軸轉(zhuǎn)速設(shè)定為50（100）轉(zhuǎn)； 連續(xù)記錄60秒，轉(zhuǎn)速應(yīng)

10、在±4%內(nèi),25mm標(biāo)準(zhǔn)量塊進(jìn)行標(biāo)定。,直接測量出籃槳到杯底的數(shù)據(jù)并通過藍(lán)牙上傳,9、溶出杯內(nèi)溫度 900mL水， 各溶出杯溫度37±0.5℃,10、振動(dòng) 溶出儀不應(yīng)產(chǎn)生明顯振動(dòng)，沒有具 體指標(biāo)要求。USP波尼松標(biāo)準(zhǔn)片要求 是＜0.1mil=0.00254mm 2.5um；,,,普通測振儀靈敏度不夠,采用超高靈敏度壓電傳感器配合高精度1萬倍放大器可以測量振動(dòng)值。,機(jī)械驗(yàn)證周期《指