陳爭-染色體病的診斷與預(yù)防(深圳)-1

1、,染色體病的診斷與預(yù)防,中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)遺傳教研室 陳爭,,人類染色體畸變?nèi)旧w畸變綜合癥染色體病的診斷染色體病的預(yù)防,,人類染色體畸變,染色體畸變是指染色體數(shù)目的增減或結(jié)構(gòu)的改變，故分為數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變兩類,染色體數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)異常,,染色體異常：能在顯微鏡下看到的遺傳物質(zhì)量或位置的改變。大多數(shù)染色體異常都會導(dǎo)致染色體畸變綜合癥，少數(shù)攜帶染色體異常的人本人表型正常，但會出現(xiàn)生育問

2、題。流產(chǎn)的原因中一半為染色體異常所致。,,染色體異常分類,,常見染色體數(shù)目異常,,多倍體,,三倍體,四倍體,,非整倍體,三體型,單體型,,常見染色體結(jié)構(gòu)異常,缺失（deletion，del）,環(huán)狀染色體（ring chromosome , r）,等臂染色體（isochromosome , i）,倒位（inversion , inv）,易位（translocation , t）,雙著絲粒染色體（dicentric chromosome

3、, dic）,插入（insertion , ins）,重復(fù)（duplication , dup）,,染色體異常的來源,,一、新突變能誘發(fā)產(chǎn)生突變的因素：1.物理因素：電離輻射，紫外線，高、低溫2.化學(xué)因素：廢氣，工業(yè)原料和反應(yīng)劑，食品佐劑，農(nóng)藥，藥物3.生物因素：病毒，真菌、細菌毒素4.遺傳因素：脆性位點5.時間因素：孕齡,,二、父母遺傳1、雙親之一為數(shù)目異?；颊呋驍?shù)目異常嵌合體患者2、雙親之一為染色體異常攜帶者,,染色

4、體畸變綜合癥（染色體病）指由于染色體異常而引起的疾病 常染色體異常綜合癥 性染色體異常綜合癥,染色體畸變綜合癥,,常染色體異常綜合癥,先天愚型   18三體綜合癥 13三體綜合癥 貓叫綜合癥,一般特征:多發(fā)畸形,智力和生長發(fā)育遲緩,,先天愚型(Down Syndrome ),,Down Syndrome (trisomy 21 syndrome),,臨床表現(xiàn),智力障礙 特殊

5、面容 發(fā)育遲緩 皮紋異常,,,正常掌紋,通貫掌,拇指垂直摺紋(又稱大魚際屈線),近橫摺紋(又稱小魚際屈線),遠橫摺紋(又稱小指根下屈線),t 三叉點,d 三叉點,a 三叉點,atd角,,,,,,,,,,,,核型分析,三體型核型：47,XX(XY)+21，約占95% 嵌合型核型：46,XX（XY）/47，XX（XY）+21，占1?2% 易位型核型： 有多種 46,XX（XY）-D，+t（Dq；21q） 或

6、46,XX（XY）-G,+t(21q；Gq) 占3?4%,,,21三體核型,,,易位型21三體核型,,發(fā)生機理,三體型：絕大多數(shù)為新發(fā)生的，95%為母親生殖細胞減數(shù)分裂時發(fā)生不分離的結(jié)果 嵌合型：是合子后有絲分裂不分離的結(jié)果 易位型：Dq21q易位：55%是新發(fā)生的，45%為父母之一為羅式易位。羅式易位攜帶者可形成6種配子，其檢出具有重要意義,,再發(fā)風(fēng)險,三體型：與母親生育年齡相關(guān) 嵌合型：

7、雙親之一是嵌合體者再發(fā)風(fēng)險大 易位型：1/2新發(fā)生，1/2是雙親之一為羅式易位。再發(fā)風(fēng)險根據(jù)經(jīng)驗估計，與易位類型及雙親哪一方為攜帶者有關(guān),,母親年齡與21三體綜合癥發(fā)生率的關(guān)系母親年齡（歲） 21三體發(fā)生率 20-25 1:1800 25-29 1:1500

8、 30-34 1:800 35-39 1:250 40-44 1:100 45- 1:50,,,,,,易位型21三體綜合征再發(fā)風(fēng)險

9、 核型 再發(fā)風(fēng)險患者 父親 母親 (%)D/21 正常 攜帶者 10～l521/22 正常 攜帶者 10～l5D/

10、21 攜帶者 正常 521/22 攜帶者 正常 521/21 正常 攜帶者 100 攜帶者 正常 100易位型

11、 正常 正常 等于發(fā)病率,,,,,,18三體綜合癥,出生體重低肌張力增高多發(fā)畸型特殊握拳方式搖椅足智力低下,,18三體核型,,13三體綜合癥,小頭畸型眼部異常多指（趾）通貫掌嚴重智力低下,,13三體核型,,貓叫綜合癥（5p— 綜合癥）,發(fā)育遲緩智力低下滿月臉肌張力增高多發(fā)畸型貓叫樣哭聲,,貓 叫 綜 合 癥 核 型,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,1,2,1,2,3,4,5,染色體插入致5p部份缺失家系,產(chǎn)前診斷,,,,,,,,性染色體異常綜合癥,一般特征：性腺發(fā)育不全和性征發(fā)育異常 klinefelter綜合癥 XYY綜合癥 Turner綜合癥,,klinefelter綜合癥,發(fā)病率：約占男性新生兒的1.2‰,男性不育癥的1/10臨床表現(xiàn)核型發(fā)生機制,,臨床表現(xiàn),男性第二性征發(fā)育差，有女性化表現(xiàn)身材高，四肢長睪丸小

13、質(zhì)硬，男性不育可有智力低下，精神異常等,,klinefelter綜合癥核型,,發(fā)病機制：,由于親代減數(shù)分裂時X染色體不分離的結(jié)果， 60%源于母親,,1 / 750 ~ 1/1500 男性1 / 30男性犯人,? 身材高大 ＞180 cm: 1/200 ＞190 cm: 1/30 ＞200 cm: 1/10? 脾氣暴躁，易有攻擊行為? 生育力下降或性畸形,XYY syndrome (47, XYY),,T

14、urner’s 綜合癥,發(fā)病率： 多自發(fā)流產(chǎn)，新生女嬰中約0.2?0.4‰臨床表現(xiàn)核型發(fā)生機制,,臨床表現(xiàn)：,體矮,蹼頸,肘外翻乳間距寬，青春期乳腺仍不發(fā)育性腺及外生殖器發(fā)育不良閉經(jīng),,Turner’s綜合癥核型,,發(fā)生機制,雙親配子形成中的不分離75%為父方染色體丟失10%的丟失發(fā)生在早期卵裂時形成嵌合體X染色體結(jié)構(gòu)異常,,染色體病的診斷和預(yù)防,,提倡適齡生育和婚前優(yōu)生保健檢查胎兒染色體異常的篩查攜帶者篩查

15、產(chǎn)前診斷植入前診斷,,常用染色體異常診斷方法 1、G顯帶染色體核型分析 2、高分辯染色體分析 3、FISH 4、染色體涂染 5、STR及單倍型分析 6、芯片技術(shù)(CGH,aCGH,SNP) 7、二代測序,,,13號染色體,,21號染色體,熒光原位雜交技術(shù),,患者高分辨染色體,13 der(13),12 12,,母親高分辨染色體,12 t(12),13

16、 t(13),,12p部分三體 患者FISH結(jié)果,,患者母親FISH結(jié)果,,染色體檢查指征(一),有明顯的生長、發(fā)育異常和/或多發(fā)畸形原因不明智力發(fā)育不全男性不育，女性原發(fā)閉經(jīng)或不孕有習(xí)慣性流產(chǎn)史的夫婦,,染色體檢查指征(二),兩性外生殖器畸形血液系統(tǒng)腫瘤輔助診斷及追蹤療效接觸各種致畸物質(zhì)需估計危害程度染色體異?；颊叩碾p親及直系親屬,,染色體病生育前診斷,產(chǎn)前篩查：孕婦血清唐氏篩查孕婦血清胎兒DNA測序產(chǎn)前診斷B

17、超：胎兒畸形，頸部透明帶增厚FISH：常見5種染色體數(shù)目異常核型分析：染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常,,染色體病的產(chǎn)前診斷指征：(1) 35歲以上高齡孕婦(2)產(chǎn)前篩查指標(biāo)異常(3)生育過染色體異?；純旱脑袐D(4)夫婦一方為平衡型染色體異常攜帶者(5) 有反復(fù)自發(fā)性流產(chǎn)史，畸胎史或死產(chǎn)史的孕婦(6) 臨床情況提示有胎兒畸形可能者,,染色體病的植入前診斷適應(yīng)征：高齡婦女生育過染色體病后代夫婦之一攜帶平衡型染色體異常診斷方法