多瑞吉消化道癌痛治療優(yōu)勢(shì)

1、多瑞吉治療消化道腫瘤疼痛的優(yōu)勢(shì),,第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院腫瘤科王雅杰,內(nèi) 容,消化道腫瘤疼痛的特點(diǎn)不同鎮(zhèn)痛藥物的特點(diǎn)多瑞吉治療消化道癌痛的優(yōu)勢(shì),腫瘤部位　　　　 　城市　　　　　　 農(nóng)村　　　　　　 男性　女性　位次　　男性　 女性　位次胃　　　　 　25.23 13.23 　3　　 25.62 18.42　 1肺　　　　 　38.08 16.16

2、　1 　　18.94 8.78 4肝 28.26 10.11 2 29.36 11.62 2鼻咽 2.61 1.20 8 2.27 1.07 8食管 13.11 5.89 4 25.35 14.67 3大腸 7.13 6.82

3、5 5.29 4.14 5白血病 4.03 3.26 6 3.93 3.33 6乳腺 5.31 7 2.92 9子宮頸 3.27 9 4.09 7膀胱 2.16 0.86 10

4、 1.12 0.42 10,26省、自治區(qū)、直轄市的常見惡性腫瘤的死亡率和構(gòu)成比（1990-1992),,,,,中國(guó)常見腫瘤2000年與2005年的分性別估計(jì)與預(yù)測(cè)發(fā)病數(shù)經(jīng)Poinsson回歸擬合部分國(guó)內(nèi)腫瘤登記處的數(shù)據(jù)結(jié)合全國(guó)死亡估計(jì)數(shù)據(jù),Source: Yang L, et al. Estimates of cancer incidence in China for 2000 and projections for

5、 2005 CEBP 2005,,,,,消化道腫瘤的發(fā)病率,消化道腫瘤在我國(guó)仍然是發(fā)病率最高的一部分，胃癌、食道癌、腸癌、肝癌、胰腺癌等合計(jì)發(fā)病率占全部腫瘤的40%以上城市人口食道癌、胃癌的發(fā)病率逐漸下降結(jié)腸癌的發(fā)病率有明顯上升總體治療療效無明顯提高,消化道腫瘤疼痛的特點(diǎn),癌痛的原因癌痛的性質(zhì)癌痛的特點(diǎn),消化道腫瘤疼痛產(chǎn)生的病因,1）腫瘤本身的發(fā)展產(chǎn)生壓迫或轉(zhuǎn)移所致2）抗癌治療中所引起的疼痛： ?如手術(shù)并發(fā)癥引起疼痛；

6、?放療所致放射性腸炎； ?化療所致藥物性胃炎 ?5-HT3止吐藥所致便秘,癌痛的原因—胰腺癌,胰腺癌的發(fā)病率第10位，死亡率第五位。吸煙是重要的致病因素。由于胰腺部位深在，早期無特異癥狀，診斷時(shí)80％都存在局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。晚期病人常伴有疼痛。疼痛產(chǎn)生的病因： 1）癌瘤本身引起的疼痛： ?腫瘤所致胰管和膽管阻塞，導(dǎo)致腹部脹滿疼痛 ?腫瘤侵及腹腔神經(jīng)叢時(shí)，導(dǎo)致上腹部疼痛及腰背痛，且疼痛 常較劇烈 ?腫瘤侵及內(nèi)

7、臟包膜或腹膜可引起臍周或全腹痛 ?腫瘤引起胰頭水腫也可產(chǎn)生疼痛。,癌痛的機(jī)理—胰腺癌,胰腺癌疼痛的機(jī)理： 癌細(xì)胞浸潤(rùn)或侵犯血管、神經(jīng)、其他內(nèi)臟等，對(duì)其壓迫或刺激，從而引起了疼痛。癌瘤本身破潰，引起周圍組織的炎癥或壞死，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過程中產(chǎn)生的一些化學(xué)致痛物質(zhì)等，均可引起疼痛。,癌痛的性質(zhì),,,今年七月，歌王帕瓦羅蒂因背部疼痛，確診為胰腺癌，在紐約接受了手術(shù)治療。,胰腺癌疼痛的特點(diǎn),多數(shù)為內(nèi)臟痛當(dāng)腫瘤發(fā)生腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、或

8、盆腔轉(zhuǎn)移侵犯骶部骨組織時(shí)伴發(fā)神經(jīng)病理性疼痛因病人的一般狀況及放化療的敏感性等緣故，疼痛的對(duì)因治療效果不佳，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。,胃癌癌痛的特點(diǎn),發(fā)病率有所下降，但近端胃癌的比例增加。上腹部痛是胃癌最常見的癥狀?開始為間歇性的隱隱作痛，常常診斷為胃炎或潰瘍病等，給予相應(yīng)的治療也可以部分緩解。?晚期常伴有腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，引起腹部脹痛和腰痛?食道下段侵犯所致胸骨后疼痛,肝癌疼痛的特點(diǎn),絕大多數(shù)中晚期肝癌患者以肝區(qū)疼痛為首發(fā)癥狀，發(fā)生率超

9、過50％。一般位于右肋部或劍突下，疼痛性質(zhì)為間歇性或持續(xù)性隱痛。疼痛可時(shí)輕時(shí)重或短期自行緩解。主要為鈍痛或刺痛。疼痛產(chǎn)生的原因主要是腫瘤迅速增大，壓迫肝包膜，產(chǎn)生牽拉痛，也可因腫瘤的壞死物刺激肝包膜所致。TACE所致胃粘膜損傷的痙攣性疼痛。,大腸癌疼痛的特點(diǎn),持續(xù)下腹部不適，鈍痛或腹脹經(jīng)常因消化道梗阻、便秘等原因產(chǎn)生爆發(fā)痛并發(fā)腹腔轉(zhuǎn)移、腹部神經(jīng)叢轉(zhuǎn)移時(shí)疼痛會(huì)持續(xù)存在并經(jīng)常伴發(fā)爆發(fā)痛指腸癌的骶前侵犯會(huì)引起盆腔的持續(xù)性脹痛。,消

10、化系統(tǒng)腫瘤病人的特點(diǎn),消化道腫瘤患者術(shù)前受癥狀的影響、術(shù)后受器官切除所致的功能障礙、化療藥物副作用以及疼痛的影響，在不同的患者身上，在癌痛的不同階段，幾乎總能看到影響正常進(jìn)食的因素。因此，口服藥物的服用和吸收有一定的限制。,消化道腫瘤對(duì)藥物代謝的影響,胰腺分泌功能不足：胰源性腹瀉膽鹽代謝障礙：對(duì)脂肪的吸收減少胃大部切除后：約半數(shù)吸收不良淋巴管阻塞性病變：影響脂肪吸收血液回流受阻：直接影響腸壁的吸收,藥物的吸收,是指藥物從給藥部位

11、轉(zhuǎn)入血的過程。吸收的速度與吸收的量用生物利用度來表示胃吸收胃血流豐富，胃內(nèi)容物與胃壁可充分接觸胃排空對(duì)胃吸收藥物影響大，加快胃排空的因素促進(jìn)吸收弱酸性藥物易于吸收（對(duì)乙酰氨基酸）、弱堿則不易吸收（安定）脂溶性影響藥物的吸收,癌痛的治療,遵循《三階梯鎮(zhèn)痛治療原則》、《規(guī)范化疼痛處理原則》藥物選擇方面注重對(duì)消化道的保護(hù)、盡量減少和避免使用消化道的不良反應(yīng)高、有活性代謝產(chǎn)物的藥物注重疼痛部位、性質(zhì)的動(dòng)態(tài)評(píng)估，給與相應(yīng)的治療,三階

12、梯癌痛治療原則,三階梯治療是權(quán)威學(xué)會(huì)提出的三階梯治療便于臨床使用鎮(zhèn)痛藥物疼痛程度和相應(yīng)藥物的劃分有利于合理用藥注意藥物的靈活應(yīng)用弱化中度疼痛藥物的使用是目前的趨勢(shì)過于拘泥三階梯用藥原則不利于難治性疼痛的治療,用藥原則,無創(chuàng)給藥：最大舒適度按階梯給藥：最大效價(jià)與副作用平衡按時(shí)給藥：最小峰谷比，使用長(zhǎng)效藥個(gè)體化給藥：阿片類藥物有一定的耐受性，個(gè)體化的劑量是必須的注意觀察細(xì)節(jié)的變化,規(guī)范化疼痛處理,藥物是治療慢性癌痛的主要手

13、段，而阿片類藥物仍是處理慢性癌痛的主要生力軍根據(jù)病人的病情，個(gè)體化選擇藥物，做到最大的消除疼痛，3-3-3原則：疼痛控制在3分以下；每次爆發(fā)痛小于3次，（3天內(nèi)完成劑量滴定）一次貼用3天強(qiáng)效鎮(zhèn)痛控制不良反應(yīng)將患者的心理負(fù)擔(dān)降到最低最大限度地提高患者生活質(zhì)量,內(nèi) 容,消化道腫瘤疼痛的特點(diǎn)不同鎮(zhèn)痛藥物的特點(diǎn)多瑞吉治療消化道癌痛的優(yōu)勢(shì),非阿片類藥物,非阿片類藥物：NSAIDs癌痛治療基礎(chǔ)用藥解熱、止痛及抗炎作用

14、無耐藥性和依賴性有劑量極限性（天花板效應(yīng)）如到限制量療效不佳，改用或合用阿片類藥物,癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002,非甾體抗炎藥不良反應(yīng),血液系統(tǒng)：COX-1抑制了血栓素A2的生成，引起血小板聚集及使凝集的血小板解聚的作用，臨床上可致出血胃腸道反應(yīng)：前列腺素受抑制后，胃酸增高可致潰瘍，胃出血對(duì)腎臟的影響：前列腺素可調(diào)節(jié)腎血流、水、鈉平衡等作用，前列腺素合成抑制可導(dǎo)致腎血管收縮，腎血流下降，腎濾過下降。個(gè)別敏感個(gè)體可致急性腎衰

15、肝功能的影響：長(zhǎng)期使用水楊酸類藥可使血藥濃度增加，超過其代謝能力可致肝臟中毒性改變老年人：體內(nèi)代謝能力下降，而致血藥濃度上升COX-2抑制劑：可致腎功能損害及心血管不良事件,阿片類藥物,阿片是罌粟果實(shí)漿汁的干燥物公元前1400年，瑞士就有人工種植罌粟果實(shí)遺跡約公元前1500年，古埃及人自罌粟提取阿片治療嬰兒夜哭癥19世紀(jì)，阿片像阿斯匹林一樣被英國(guó)人譽(yù)為“萬能劑”，治療各種疾病植物提取：?jiǎn)岱群铣桑悍姨?,罌粟,,目前的阿片

16、類藥物,控緩釋阿片藥物是癌痛治療的主體芬太尼透皮貼劑口服控緩釋嗎啡片控緩釋阿片藥物的療效是肯定的長(zhǎng)期使用的安全性更值得關(guān)注藥物的不良反應(yīng)和長(zhǎng)期使用成癮性的擔(dān)心不同藥物由于藥物分子、吸收途徑、代謝途徑以及代謝產(chǎn)物等安全性也不相同,Hill CS Jr.Semin Oncol. 1993 Apr;20(2 Suppl 1):1-5.The barriers to adequate pain management with opi

17、oid analgesics.,藥物首先進(jìn)入胃腸道,藥物經(jīng)過腸道:引起便秘,藥物與通過CYP450 2D6代謝的藥物相互作用 (心血管藥， 抗抑郁藥 ),生物利用率低: 需要更多的藥物控制疼痛 更容易引起副作用及藥物相互作用,腎功能障礙的病人需要調(diào)整劑量,藥物到達(dá)肝臟， 經(jīng)CYP450 2D6代謝,經(jīng)過首過代謝：藥物不能全部進(jìn)入體循環(huán),嗎啡和羥考酮 通過 μ和κ阿片類受體作用,藥物經(jīng)過腎臟排泄出有臨床活性的代謝產(chǎn)物,,,,,,,,,,

18、,循環(huán),中樞神經(jīng)系統(tǒng),肝臟,腎,胃腸道,特征,臨床效應(yīng),口服阿片類藥物: 代謝和作用,更容易引起副作用及藥物相互作用,,,,,芬太尼通過皮膚吸收; 緩慢進(jìn)入血液循環(huán),芬太尼貼劑由皮膚持續(xù)不斷的釋放，72小時(shí)鎮(zhèn)痛無峰、谷波動(dòng),無肝臟首過效應(yīng)，鎮(zhèn)痛所需的劑量小，不需要胃腸道運(yùn)輸，較少發(fā)生便秘,芬太尼是單一的μ阿片受體很少與其它受體發(fā)生相互作用,對(duì)腎功能障礙的患者可以安全使用,芬太尼直接進(jìn)入循環(huán),μ阿片受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng),只有極少量的芬太尼進(jìn)

19、入肝臟,無活性的代謝產(chǎn)物隨尿液排出,與肝藥酶無競(jìng)爭(zhēng)抑制: 不易發(fā)生藥物相互作用對(duì)肝臟功能不好的病人比較安全,,,,,,,,,,特點(diǎn),臨床效應(yīng),皮膚,循環(huán),肝臟,腎臟,多瑞吉: 代謝和作用,,,,中樞神經(jīng)系統(tǒng),嗎啡對(duì)內(nèi)分泌的影響,慢性癌痛患者長(zhǎng)期大量使用嗎啡可能會(huì)導(dǎo)致：男性患者雄性激素降低和性欲下降絕經(jīng)前的女性患者會(huì)導(dǎo)致促性腺激素水平降低和無月經(jīng)；絕經(jīng)后的患者促性腺激素降低這種情況在鞘內(nèi)注射嗎啡更明顯男性患者停止鞘內(nèi)注射嗎啡后睪

20、丸激素水平上升,Flinch et al. Clin J Pain 2000; 16:251-254,腎功能不全的患者,阿片藥物的代謝產(chǎn)物會(huì)在體內(nèi)蓄積如果代謝產(chǎn)物有毒性危害加大腎功能障礙的患者應(yīng)避免使用嗎啡、可待因慎用氫嗎啡酮和羥考酮可以安全使用美沙酮、芬太尼、舒芬太尼,Van Peer et al. 1986; 30:245-7; J Pain Symptom Manage. 2004 Nov;28(5):497-504.

21、Related Articles, Links Columba Quigley 阿片藥物在癌痛治療中的作用 BMJ中文版 2006（9）1：29－35,嚴(yán)重肝功能不全的患者,嗎啡有可能誘導(dǎo)肝昏迷，與代謝產(chǎn)物相關(guān)芬太尼對(duì)肝功能影響小，廣泛用于肝移植病人的麻醉,阿片類藥物耐受性比較,患者對(duì)阿片類鎮(zhèn)痛的敏感性不同臨床上，在由一種強(qiáng)阿片換為另一種同類藥物時(shí)，患者通常具有部分交叉耐受性。不同的μ受體亞型可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，副作用不相同M6

22、G,海洛因和芬太尼的鎮(zhèn)痛作用涉及與嗎啡不同的受體部分交叉耐受性可能反映了鎮(zhèn)痛藥物受體選擇性的不同,Pasternak GW,Trends Pharmacol Sci 1996;16:344-50.,阿片類藥物耐受性比較,耐受是指長(zhǎng)期用藥，藥物劑量不變時(shí)，機(jī)體的反應(yīng)性減低耐受表明阿片受體未被激活：芬太尼與μ 受體結(jié)合后很容易參與內(nèi)在化生理過程（internalizes fentanyl）使用芬太尼時(shí)， 受體可以循環(huán)使用，因此比嗎

23、啡不容易產(chǎn)生耐受和作用減弱,Stevens CW, Yaksh A. J Pharm Exp Ther. 1989;250:1-8.,藥物的代謝產(chǎn)物,內(nèi) 容,消化道腫瘤疼痛的特點(diǎn)不同阿片類藥物的作用特點(diǎn)多瑞吉治療消化道癌痛的優(yōu)勢(shì),多瑞吉:經(jīng)皮給藥法的優(yōu)點(diǎn),,多瑞吉——理想的峰谷比值,Robbins.W.Neruophysiology and treatment of Cancer Pain, highlights of

24、 a presentation at the scientific meeting of the APMP of Hong Kong, May 1999.,Southam MA. Anticancer Drugs 1995;6(Suppl. 3):29-34. Adapted from CPS, 2000. Comparative clinical significance not established.,多瑞吉三天給藥一次,嗎啡或芬

25、太尼對(duì)睡眠和日間鎮(zhèn)靜作用的影響,應(yīng)用嗎啡平均每晚睡眠時(shí)間比芬太尼長(zhǎng)12分鐘8.1h 與 8.3 h，p=0.003應(yīng)用芬太尼日間嗜睡情況較少平均 %AUC = 34.0 與 43.5，p=0.009,貼用多瑞吉擁有更好的日間生活精神質(zhì)量,Ahmedzai, Brooks.J Pain Symptom Manage, 1997,多瑞吉不良反應(yīng)發(fā)生率更低,2525例慢性疼痛患者M(jìn)eta分析結(jié)果：任何不良事件的發(fā)生率,2525例慢性疼

26、痛患者M(jìn)eta分析結(jié)果：嚴(yán)重不良事件發(fā)生率,2525例慢性疼痛患者M(jìn)eta分析結(jié)果：由于不良事件停止用藥,2525例慢性疼痛患者M(jìn)eta分析結(jié)果：與藥物相關(guān)的不良事件,阿片類藥物不良反應(yīng),常見不良反應(yīng)惡心、嘔吐便秘：終生不耐受尿潴留騷癢罕見不良反應(yīng)呼吸抑制,阿片胃腸道反應(yīng)的機(jī)制,胃：?jiǎn)岱群推渌淌荏w激動(dòng)劑通常減少胃酸分泌，（Kromer，1988）；胃內(nèi)容物進(jìn)入十二指腸的時(shí)間可以延長(zhǎng)至12小時(shí)以上，而且口服吸收的藥物發(fā)

27、生延遲。小腸：?jiǎn)岱葴p少膽汁、胰液、及小腸的分泌（Dooley，1988） ；延遲食物在小腸的消化吸收 ；腸道蠕動(dòng)遲緩期間伴有高滲透性 。,阿片胃腸道反應(yīng)的機(jī)制－續(xù),大腸：給予嗎啡后結(jié)腸有推動(dòng)力的蠕動(dòng)波減弱或消失，無效蠕動(dòng)增加，出現(xiàn)便秘；藥物的中樞作用抑制直腸內(nèi)的便反射。嗎啡類藥物對(duì)腸道的影響包括中樞和腸道肌間層神經(jīng)叢上的阿片受體。膽管 ：10mg嗎啡可以引起膽管內(nèi)的壓力在15分鐘內(nèi)可能升高10倍，這種效應(yīng)可以持續(xù)2小時(shí)以上 。,控

28、緩釋阿片類藥物便秘發(fā)生率比較,控緩釋阿片類藥物便秘發(fā)生率比較,N=721,N=514,N=601,Staats; Southern Medical Journal. 97(2):129-134, February 2004.,消化道腫瘤疼痛發(fā)生率高，多為持續(xù)性疼痛消化道腫瘤患者吞咽功能弱、腸道功能障礙比例高多瑞吉無需口服，一次貼用，三天平穩(wěn)鎮(zhèn)痛，便秘發(fā)生率是口服阿片類藥物的1/3~1/2，代謝產(chǎn)物無活性，可以安全的用于肝腎功能不全的