阿司匹林消化道損傷的預(yù)防和治療

1、阿司匹林消化道損傷 的預(yù)防和治療,孔令提,主要內(nèi)容,背景介紹損傷機(jī)制臨床表現(xiàn)及特點如何預(yù)防如何治療總結(jié),一、背景介紹,目前小劑量阿司匹林(75-150mg/d)廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腦血管疾病和外周動脈疾病的治療和預(yù)防，尤其對急性冠狀動脈綜合征(ACS)和植入藥物洗脫支架(DES)的患者，常使用雙聯(lián)抗血小板治療(如阿司匹林+氯吡格雷)。損傷消化道黏膜，導(dǎo)致潰瘍形成和出血，嚴(yán)重時可致患者死亡

2、；可使消化道損傷危險增加 2～4倍。氯吡格雷加重消化道損傷，聯(lián)用損傷更為嚴(yán)重。,局部作用： 阿司匹林對消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷腸黏膜屏障。全身作用： 阿司匹林可使環(huán)氧化酶(COX)活性中心的絲氨酸乙?；?，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，導(dǎo)致前列腺素(PG)生成減少。PG主

3、要調(diào)控胃腸道血流和黏膜的功能，PG生成減少是阿司匹林引起胃腸道黏膜損傷的主要原因。,二、損傷機(jī)制,*抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識(2012更新版).中華內(nèi)科雜志，2013，52(3):264-270,三、臨床表現(xiàn)及特點,常見癥狀： 惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血 、黑便等 。常見病變： 消化道黏膜糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔 ，以及較少見的腸狹窄等。臨床特點： 用藥史，老年女性多見

4、，多為無痛性，胃潰瘍較十二指腸潰瘍更多見，易發(fā)生出血及穿孔 。,發(fā)生時間： 服藥后12個月內(nèi)為消化道損傷的多發(fā)階段，3個月時達(dá)高峰。與劑量的關(guān)系： 在一定范圍內(nèi)阿司匹林的抗血栓作用并不隨劑量增加而增加，但消化道損傷風(fēng)險卻隨劑量加大而明顯增加。 服用阿司匹林劑量>200mg/d的患者與<100mg/d的患者比較總出血事件發(fā)生率增加了3倍。建議長期使用阿司匹林時應(yīng)選擇最低有效劑量(75-100mg

5、/d)。,*Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled Am J Cardiol. 2005,95(10):1218-22.,與劑型的關(guān)系： 從機(jī)制上看，阿司匹林腸溶片較非腸溶片對胃黏膜的直接損傷作用小，

6、但無臨床證據(jù) 。與年齡的關(guān)系： 老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年齡越大，危險越大。 年齡每增加1歲，消化道出血發(fā)生率增加2.3％。 年齡≤65歲者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率為0.1％，＞65歲者為1.07％。,*Risk factors for gastrointestinal bleeding associated with low-dose aspirin.Best

7、Pract Res Clin Gastroenterol. 2012,26(2):125-40,與幽門螺桿菌(Hp)感染的關(guān)系： Hp感染可加重阿司匹林的消化道損傷作用。根除Hp可降低有潰瘍出血病史患者潰瘍復(fù)發(fā)的風(fēng)險。在開始長期抗血小板治療之前，建議有條件的患者應(yīng)檢測并根除Hp。聯(lián)合用藥： 抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用或抗血小板藥物與抗凝藥物聯(lián)合使用會使上消化道出血的風(fēng)險增加2～7倍。當(dāng)患者需聯(lián)合使用多種抗

8、血小板和(或)抗凝藥物時，應(yīng)尤其注意消化道損傷風(fēng)險的評估與預(yù)防。,四、篩查和預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)流程,,規(guī)范適應(yīng)癥 根據(jù)患者心血管病危險分層，中高?；颊呓o予阿司匹林。 如歐洲指南建議下列患者不應(yīng)使用阿司匹林作為一級預(yù)防用藥：既無心血管病，也無腎功能不全或心血管病高危因素的高血壓患者；不伴動脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者。,,,,識別高危人群： 65歲以上的老年人； 有消化道出血、潰瘍病史； 有消化不良或有胃食管反流癥狀； 雙

9、聯(lián)抗血小板治療的患者； 合用華法林等抗凝藥物的患者； 合用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素的患者； Hp感染； 吸煙、飲酒等。,合理聯(lián)合應(yīng)用： 對于消化道損傷的高危人群應(yīng)該避免聯(lián)合抗血栓治療，如需進(jìn)行PCI應(yīng)盡量選擇裸金屬支架以減少雙聯(lián)抗血小板治療時間。 抗凝治療(華法林或肝素)不會直接導(dǎo)致消化道損傷，但會加重消化道出血風(fēng)險。 長期聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)調(diào)至最低有效劑量，即阿司匹林:75-100mg/d，華法林:國際標(biāo)準(zhǔn)化比

10、值(INR)目標(biāo)值定在2.0-2.5，但對于機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者可能需要更高強(qiáng)度的抗凝治療。,篩查與根除Hp： 對于長期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的獨立危險因素，根除Hp可降低潰瘍和出血的復(fù)發(fā)。建議在長期抗血小板治療前檢測Hp，陽性者應(yīng)根除。,應(yīng)用 PPI/H2RA預(yù)防消化道損傷： 內(nèi)鏡和流行病學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)，PPI明顯降低服用阿司匹林所致消化道損傷的發(fā)生率。,*Clopidogrel with or

11、 without Omeprazolein Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2010,363(20):1909-17,H2RA：費用較低,不能耐受 PPI者可選用。 PPI是預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于米索前列醇等黏膜保護(hù)劑和H2RA 。 建議根據(jù)患者具體情況決定PPI聯(lián)合應(yīng)用的時間，高危患者可在抗血小板藥物治療的前6個月聯(lián)合使用PPI，6個月后改為

12、H2RA或間斷服用PPI。,五、消化道損傷的處理及治療,停用抗血小板藥物： 根據(jù)消化道損傷的危險和心血管病的危險評價是否停用。 如僅為消化不良癥狀，可不停阿司匹林而給予抑酸藥。 如發(fā)生活動性出血，常需停用阿司匹林直到出血情況穩(wěn)定， 但某些患者因停用阿司匹林會增加血栓風(fēng)險，尤其是ACS、支架6個月內(nèi)的患者，盡量避免完全停用。 聯(lián)用多種抗血小板、抗凝藥時，如出血可減少種類和劑量。 出血在經(jīng)過PPI治療和(或)內(nèi)鏡下

13、止血后，在嚴(yán)密監(jiān)測下至少觀察24h，如沒有發(fā)生再出血，可重新開始抗血小板治療，但需與PPI聯(lián)合用藥，同時密切監(jiān)測患者出血復(fù)發(fā)的可能。,關(guān)于替代治療： 美國心臟病學(xué)學(xué)會(ACC)指南下調(diào)了因消化道損傷不能耐受阿司匹林的冠心病患者可以采用氯吡格雷替代的證據(jù)等級。 隨機(jī)對照研究證實，阿司匹林所致消化性潰瘍患者在潰瘍愈合后聯(lián)合給予阿司匹林和 PPI，潰瘍復(fù)發(fā)及出血的發(fā)生率均較單用氯吡格雷替代治療明顯降低。因此，對于潰瘍出血復(fù)發(fā)險較高的

14、患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)該給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。,消化道損傷的治療： 應(yīng)選擇 PPI、H2RA和黏膜保護(hù)劑，其中PPI是預(yù)防和治療的首選藥物。 急性消化道出血總的治療原則是：多學(xué)科合作共同商討，平衡獲益和風(fēng)險以決定是否停用抗血小板藥物；大劑量靜脈應(yīng)用PPI；必要時輸血或內(nèi)鏡下止血。 嚴(yán)重出血者需暫?？寡“逅幬?，并嚴(yán)格掌握輸血適應(yīng)證 。必要時可輸血小板。,內(nèi)鏡治療： 行內(nèi)鏡下活檢或治療時

15、，明確適應(yīng)證，評價心血管病風(fēng)險及內(nèi)鏡操作出血風(fēng)險。 心血管病低危而出血風(fēng)險較高者應(yīng)至少停用5d； 心血管病高危(如藥物洗脫支架植入后1年內(nèi))且出血風(fēng)險也較高的患者，可進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，但盡量避免取活檢或內(nèi)鏡治療； 心血管病高危而出血風(fēng)險較低者可不停用阿司匹林。 內(nèi)鏡治療時應(yīng)在充分止血后確認(rèn)沒有出血時再結(jié)束內(nèi)鏡檢查，并密切監(jiān)測，以便早期發(fā)現(xiàn)再出血。同時注意在內(nèi)鏡檢查或治療前準(zhǔn)備好血小板，供必要時術(shù)中輸注。,Hp根除治療：

16、所有需長期服用抗血小板藥物的患者建議檢測并根除Hp。 目前推薦PPI、克拉霉素、阿莫西林加鉍劑的四聯(lián)療法，療程10～14d。,*幽門螺桿菌治療進(jìn)展—兼國際新共識解讀.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2012,3(5B):7-10,六、總結(jié),嚴(yán)格掌握抗血小板藥物適應(yīng)證并使用正確劑量。高危人群：>65歲、消化道潰瘍或出血病史、合并Hp感染、聯(lián)合抗血小板治療或抗凝治療、聯(lián)合使用NSAIDs、糖皮質(zhì)激素類藥物治療的患者。發(fā)生消化道損傷后是否停用需平衡患者