q-t間期延長綜合征

1、Q-T間期延長綜合征的診治進展,謝利劍上海市兒童醫(yī)院心內(nèi)科,歷史,1957年Jervell和Lange-Nielsen等首先報道了1個LQTS家系，該家系中4個小孩有QT延長和暈厥，并伴有耳聾，其中3個小孩猝死，日后被稱為Jervel-Lange-Nielsen綜合征（JLNS），呈常染色體隱性遺傳型，少見1963-1964年Romano和Ward等又分別報道了同樣具有家族傾向的心臟病，但不伴耳聾，后被稱為Romano-Ward綜

2、合征（RWS），為常染色體顯性遺傳型，常見1985年該類心臟病統(tǒng)一命名為長QT綜合征,內(nèi)容提要,Q-T間期延長綜合征（家族性腎上腺素能依賴性LQTS）可發(fā)生嚴(yán)重室性心律失常因尖端扭轉(zhuǎn)型室速、室顫、心室停搏而致暈厥和猝死，不伴心臟體征而易被誤診為癲癇1991年以來對該病的診治研究有突破性的進展，分子生物學(xué)研究已深入到基因水平，使合理診治防止猝死初步有所改觀,本報告所指LQTS（Q-T間期延長綜合征）為家族性腎上腺素依賴性Q-T間期延

3、長，往往有但也不一定有家族史，較少患者有耳聾，心電圖顯示Q-T間期明顯延長，可達(dá)0.44－0.76秒；因室速、室顫或心搏驟停而致反復(fù)發(fā)作性暈厥甚至猝死獲得性（acquired）Q-T間期延長不屬于本報告所述范圍,內(nèi)容提要,臨床癥狀,年齡：多見于幼兒和兒童時期，圍產(chǎn)期發(fā)現(xiàn)者罕見，有或無家族史，個別呈先天性耳聾。不發(fā)作時表現(xiàn)與常兒無異癥狀：反復(fù)發(fā)作暈厥，表現(xiàn)抽搐、蒼白、發(fā)紺、嘔吐。用藥物治療或自行終止后表現(xiàn)嗜睡、疲乏、頭痛，易被誤診為癲

4、癇誘因：游戲、過度活動、體力勞動、哭鬧、情緒緊張等,新生兒期早發(fā)現(xiàn)，早診斷，并及時治療可預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重心律失常和猝死，且能及時作家族成員篩查圍產(chǎn)期LQTS可在產(chǎn)前24-40孕周發(fā)現(xiàn)胎兒持續(xù)心動過緩，心律失常；胎兒或出生后心電圖可見Q-T間期延長，反復(fù)TdP，間歇性T交替等隨訪心電圖與Holter記錄示持續(xù)LQTS表現(xiàn)胸部X線檢查、超聲心動圖、腦電圖檢查與其他實驗室檢查均正常用心得安或心律平治療能成功地控制心律失常但也有因病情嚴(yán)重

5、或治療失效而死亡,臨床癥狀,心電圖,基本節(jié)律為竇性，心率較緩慢，在70次左右暈厥發(fā)作期間的心電圖為T波寬大，直立或倒置，Q-T或Q-U間期延長，達(dá)0.44-0.76秒;U波高于T波，T-U融合，不易分辨Q-Tc延長的程度與發(fā)生心臟危象有關(guān)室早或偶見，或頻發(fā)，呈二聯(lián)律，多源性個別患者靜息時Q-T間期正常,暈厥發(fā)作前的心電圖心動周期延長于不發(fā)作時的基本心動周期暈厥發(fā)作時記錄到尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Tarsade de Pointes），

6、每隔3-10次心搏波群方向倒轉(zhuǎn)。發(fā)作時間短暫者可以自行終止,心電圖,DOWS波：在室早或室速發(fā)作前后T波終末段?？梢姷礁郊硬ǎ殊g園型，其形態(tài)、幅度、大小有差異，可時隱時現(xiàn)，忽高忽低，或正或倒，稱舒張期振蕩波（Diastolic Oscillary Waves DOWS）DOWS不是u波，而可能是心室肌后除極（afterdepolarization）電位振蕩在體表心電圖上的反映。若頻繁出現(xiàn)，是危險信號，往往繼以TdP或室顫,心電圖,偶

7、見二度II型2：1房室傳導(dǎo)阻滯，阻滯部位在希氏束遠(yuǎn)端,可見T交替（T alternans），為患者心肌延遲后除極不常見的心電圖表現(xiàn)，表示心電不穩(wěn)定，局部復(fù)極不一致。但T交替沒有明顯的獨立引起心臟危象的危險，個別患者隨年齡增長T波可漸趨正常,Q-T間期延長綜合征的遺傳學(xué)研究,1991年以來，應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)對遺傳型LQTS的研究取得了突破性的進展，患者的基因診斷可先于臨床癥狀出現(xiàn)時，加深了我們對LQTS發(fā)病機制的理解，也為今后治療此綜合

8、征提供了更合理和針對性的理論依據(jù)遺傳性LQTS是一組常染色體顯性遺傳性疾病，是由于調(diào)控心室肌細(xì)胞膜編碼離子通道的基因變異所致。根據(jù)已知變異基因可分為6個亞型，克隆出了5種基因（附表）,Iks,Ikr,LQT1（KvLQT1）和LQT5（KCNE1）基因,LQT1（KvLQT1）基因 位于染色體11p15.5；KvLQT1調(diào)控著在心室肌復(fù)極化過程中起重要作用的延遲整流性鉀電流（IK）的慢成分IKS。使IKS減小，心室復(fù)極化減慢，Q-T間

9、期延長 LQT5（KCNE1）基因 定位于21q22.1-2，編碼含Mink蛋白。通過KvLQT1的門區(qū)相互作用而形成KvLQT1/Mink復(fù)合體,LQT2（HERG）和LQT6（KCNE2）基因,LQT2（HERG）基因定位于7q35-36。該基因調(diào)控著延遲整流鉀通道快成份IKr。是心室肌細(xì)胞動作電位第3相中的主要外向電流。該外向電流的減小或消失會使心肌細(xì)胞復(fù)極化過程減慢，體表心電圖上表現(xiàn)Q-T間期延長 LQT6（KCNE2）基

10、因 定位于21q22-1，與KCNE1基因相鄰，含Mink相關(guān)蛋白MiRP1也是一個膜整合蛋白，與HERG蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)HERG蛋白的功能,LQT3（SCN5A）基因,SCN5A基因定位于3p21-24。該基因調(diào)控著心室肌細(xì)胞膜的鈉通道。正常生理狀態(tài)下，鈉通道在去極化時快速開放，形成動作電位的上升支，然后快速失活。SCN5A基因變異時，鈉通道失活狀態(tài)不穩(wěn)定，導(dǎo)致其在復(fù)極化過程中反復(fù)開放，平臺期延長，Q-T間期延長,LQT4基因,LQT

11、4定位于4q25-27。該基因非常少見，尚未被克隆出，編碼的性質(zhì)也不清楚，有待于進一步研究,基因型心電圖特征,不同基因型心電圖ST-T波圖形特點LQTl：T波早期出現(xiàn)，T波寬大，時限延長伴基底部增寬LQT2：T波振幅低，伴或不伴有雙峰(humpandbump)lQT3：ST段平直延長，T波延遲出現(xiàn)(T波時限和振幅正常，或T波狹窄高聳)和心動過緩,資料表明：LQTi和LQT2具有典型心電圖圖形者均占88％，LQT3具有典型心電圖圖形

12、者僅占65％不同基因型間的ST-T波形，在LQTl和LQT2之間可出現(xiàn)某種程度重疊，有時LQTl和LQT2為正常ST-T波形,LQT亞型臨床特點,LQT1 LQT2 LQT3暈厥發(fā)作狀態(tài)運動、激動（%） 99 60 33安靜-睡眠（%） 1 — 67其他誘因 游泳 大的響音 —心臟事件 ≧1

13、次 62% 46% 18% ≧ 2次 37% 36% 5%猝死率 4% 4% 20%,發(fā)病機制,此病的心電圖變化及TdP的發(fā)生歷來被認(rèn)為與支配心臟的左、右交感神經(jīng)的作用不平衡有關(guān)主要是由于左側(cè)交感神經(jīng)的活動力增強而右側(cè)交感神經(jīng)的活動力低于正常，心室顫動閾也可能低于正常，故易發(fā)生室顫β-腎上腺素能

14、阻滯劑及左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù)可使部分患者Q-T間期恢復(fù)正常并減少或終止心律失常的發(fā)作支持上述理論大部分病例分居幾個家系，顯然與遺傳有關(guān),TdP發(fā)病機制,盡管已進行了30余年的研究，但是，迄今為止對尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)病機制仍無一個可被普遍接受的說法。即使在目前贊成觸發(fā)活動的學(xué)者占多數(shù)的情況下，對究竟是折返或觸發(fā)活動起主要作用仍存在著爭議,折 返,動作電位時限的不均一延長，可伴隨復(fù)極離散度的增加，后者易于形成單向阻滯和折返采用單向動作電

15、位(MAP)標(biāo)測技術(shù)，QT間期延長綜合征伴尖端扭轉(zhuǎn)性室速患者的研究發(fā)現(xiàn)，這類患者竇性心律時復(fù)極離散度和心律失常時左、右心室局部激動時間的不均一性明顯增加。這與正常人身上發(fā)現(xiàn)的動作電位時限的均一性形成了驚人的對照,觸發(fā)活動,觸發(fā)活動：指這一激動必須由一正常動作電位所觸發(fā)。由于它總在一次正常除極后產(chǎn)生，故稱之為后除極，而根據(jù)這一后除極在動作電位時限中出現(xiàn)的早晚，可分為早期后除極、和晚期(或延遲)后除極兩種,早期后除極和尖端扭轉(zhuǎn)性室速具有易在

16、心動過緩時發(fā)生、可被低鉀、低鎂所誘發(fā)和快速起搏、鎂劑治療有效的特點。此外，其他研究亦發(fā)現(xiàn)早期后除極可能與U波形成以及TU波形態(tài)的改變有關(guān)。因此，最近不少人認(rèn)為其為尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生機制晚期后除極具有可被兒茶酚胺和快速起搏所誘發(fā)的特點，從而引起特發(fā)性QT間期延長綜合征的患者發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速,有人報告早期后除極可能是心動過緩所致的尖端扭轉(zhuǎn)性室速(繼發(fā)性)的發(fā)病機制，晚期后除極則可能為腎上腺能相關(guān)的尖端扭轉(zhuǎn)性室速(特發(fā)性)的發(fā)病機制。因

17、此，早期和晚期后除極可能都是引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的重要因素,事實上，很可能是先在心肌的某一專門區(qū)域形成早期后除極，從而使局部的動作電位時限延長，有助于折返環(huán)路的形成。因此，復(fù)極不均一和后除極可能共同作用，引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生和持續(xù),診 斷,對有不明原因抽搐、暈厥史的病例特別是有暈厥、猝死、耳聾家族史者應(yīng)作心電圖檢查并篩查先證者家族必要時在有監(jiān)護條件下作運動試驗，Valsava動作，冷加壓試驗、靜脈注射兒茶酚胺類，聽力刺激檢查等以促發(fā)

18、LQTS,Schwartz等于1985年首先提出LQTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，又于1993年以記分法進一步提出更合理的診斷標(biāo)準(zhǔn)記分范圍0-9分:≤1分者LQTS可能性小2-3分者可能性中等≥4分者可能性極大,診斷標(biāo)準(zhǔn),1993年LQTS診斷標(biāo)準(zhǔn),LQTS的基因診斷,有條件者每一LQTS患者必須作基因診斷，當(dāng)發(fā)現(xiàn)基因畸變，全部家族成員均應(yīng)篩查，查出病變畸形攜帶者給以指導(dǎo)，避免緊張和劇烈運動，并給以抗β-腎上腺素能藥物治療防止猝死因很高百分

19、率的臨床病例存在基因的數(shù)種不同的畸變，使大面積篩查十分困難，故基因診斷目前應(yīng)限于先證者LQTS的臨床診斷充分確立，有可靠臨床基礎(chǔ)的可疑家族,LQTS的基因診斷方法,連鎖分析（linkage analysis）可用以發(fā)現(xiàn)引起病變的畸變的染色體。連鎖分析建立于使用位于接近病變基因的多形染色體標(biāo)（polymorphic chromosomal markers） 分3個步驟進行：（1）基因連鎖在哪個染色體上？（2）基因與哪種已知基因連鎖？

20、（3）分離出新的基因,畸變分析(mutational analysis) 當(dāng)基因連鎖在家族中被確立以后，應(yīng)仔細(xì)篩查病變基因所在的染色體畸變的性質(zhì)目前100%SCN5A（LQT3基因），60%HERG（LQT2基因）與50%KvLQT1（LQT1基因）病例的完全基因組順序可供畸變分析，故診斷的正確性有限，篩查陰性可發(fā)生于40%-50%病例,治 療,β-受體阻滯劑心得安為首選，可使部分病例的Q-T間期縮短，運動后的室性心律失常提前消失，

21、大多數(shù)病例暈厥程度減輕，即使Q-T間期仍然延長者亦然歷時較長的TdP以靜注異丙腎上腺素為首選。異丙腎上腺素能增加心肌的傳導(dǎo)速度，縮小各部分心肌復(fù)極的時相差別而使折返運動不易形成，故對TdP的療效較好療效不滿意時可該用或加用利多卡因、杜冷丁、溴芐胺、苯巴比妥等,左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù) 選擇切除左胸1-4或1-5星狀神經(jīng)節(jié)。因術(shù)后增加了心室顫動閾，可避免發(fā)生心室顫動。一般認(rèn)為用心得安無效時即作此手術(shù)如術(shù)后仍有暈厥發(fā)作應(yīng)加服心得安,各種

22、治療措施無效或不完全顯效時可在體內(nèi)埋藏自動除顫器。合并房室傳導(dǎo)阻滯，對藥物治療后或發(fā)作TdP前心率特別緩慢者可考慮使用埋藏式人工起搏和自動除顫聯(lián)合裝置（Implantable Cardioverter Defibrillators）更為理想,Q-T間期的離散度,一些學(xué)者對先天性LQTS的Q-T離散度（Q-T dispersion Q-Td）和心率校正后的Q-T離散度（Q-Tcd）進行了不少研究。Q-Tcd值對預(yù)測LQTS發(fā)生室性心律失常

23、和暈厥以及觀察治療效果有較高的價值，是簡便易行的測量心室肌復(fù)極離散的方法,其法為測12導(dǎo)聯(lián)心電圖的Q-T間期，求得各導(dǎo)聯(lián)間最大和最小的Q-T和Q-Tc間的差值 Q-Td = Q-Tmax– Q-Tmin， Q-Tcd = Q-Tcmax- Q-Tcmin健康人Q-Tcd的正常值有20-25ms、40±10ms、46±11ms、46±14ms、65±16ms等LQTS

24、的Q-Td與Q-Tcd值明顯延長，Q-Tcd為120±50ms、156±58ms、161.43±34.36ms等，尤以暈厥和發(fā)生TdP前增加更顯著,β-受體阻滯劑心得安等藥物治療有效控制暈厥后，Q-Tc和Q-Tcd均明顯縮短。因此可應(yīng)用Q-Tcd來預(yù)測LQTS發(fā)生心律失常的危險性，觀察藥物與胸高位交感神經(jīng)節(jié)切除的效果LQTS的療效不應(yīng)以Q-Tc是否縮短來衡量而應(yīng)以長期隨訪無暈厥，Q-Tcd縮短作為指征有

25、學(xué)者共同側(cè)定Q-Tcd和心室晚電位（VLP），發(fā)現(xiàn)二者呈正相關(guān)。VLP陽性組Q-Tcd顯著高于VLP陰性組。Q-Tcd和VLP測試結(jié)合可增加預(yù)測導(dǎo)致室性心律失常的可靠性,LQTS的基因治療,以往應(yīng)用β-受體阻滯劑，切斷左胸高位交感神經(jīng)節(jié)等方法取得了較好療效，但在口服β-受體阻滯劑病人中，暈厥、心室停搏和LQTS有關(guān)的死亡繼續(xù)發(fā)生，尤以服藥前已有癥狀的患者為然。也不能解決復(fù)極延遲這一根本問題Schwartz等給SCN5A（LQT3）基因

26、畸變患者鈉離子通道慢心律治療后發(fā)現(xiàn)Q-T間期明顯縮短而對HERG（LQT2）基因畸變者的療效不如前者，故在緊迫狀態(tài)下，以慢心律治療的LQT3患者不易發(fā)生暈厥和猝死,對HERG通道，因細(xì)胞外鉀濃度升高即可被激活，延遲整流鉀電流中的IKr增大，外向整流作用增強，加快復(fù)極化過程，故對HERG基因變異者補充鉀離子,初步顯示單純補鉀就可以使Q-T間期恢復(fù)正常對先天性LQTS患者可先投以鈉通道阻滯劑慢心律，如Q-T間期明顯縮短，則可能為LQT3患

27、者。如Q-T間期不變，則可能為LQT1或LQT2，可給予補鉀，患者Q-T間期可能恢復(fù)正常。對KvLQT1突變的LQT1患者，應(yīng)用鉀通道開放劑（尼可地爾）治療有效,在正常交感神經(jīng)張力下，β-受體阻滯劑心得安減輕心肌細(xì)胞膜的透壁復(fù)極離散，LQT1優(yōu)于LQT2。說明β-受體阻滯劑對LQT1L效果優(yōu)于LQT2。在交感神經(jīng)受刺激時（靜注腎上腺素），β-受體阻滯劑也在LQT1和LQT2受交感神經(jīng)刺激而等量增加的心肌細(xì)胞膜的復(fù)極離散和外向整流作用的復(fù)

28、極離散時抑制交感神經(jīng)的影響,LQTS治療,LQT1 LQT2 LQT3對QT影響 心動過速 　延長 　　— 　縮短血清鉀高 　— 　　縮短 　—慢心律 　　— 　輕度縮短 明顯縮短鉀通道開放劑　?。　　　。　　　伦铚╊A(yù)防 　+++ 　　　++ 　—,,,,設(shè)想不遠(yuǎn)的未來，把合成的離子通道蛋白分子基礎(chǔ)接種入帶有遺傳標(biāo)記的LQTS心