bnp、 n-probnp與心衰

1、BNP/ NT-proBNP與心衰,心內(nèi)科,,,利鈉肽家族（Natriuretic peptide family, NP） 心衰患者血循環(huán)中ANP及BNP的血漿水平均高于正常健康人，且隨心功分級增加而增高。利鈉肽的釋放被認(rèn)為是心力衰竭時的一種代償反應(yīng)，在某種程度上可對抗心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌－交感神經(jīng)系統(tǒng)RAS等激活引起的不良作用，特別是可對抗AngⅡ的作用，這一作用在心衰早期即出現(xiàn)，但在嚴(yán)重心力衰竭時，利鈉肽的效應(yīng)被強(qiáng)大的

2、血管收縮和鈉潴留作用所抵消。,BNP 及NT proBNP 和指南,對于每種新的診斷或治療方式，指南常常滯后于最新的臨床實踐令人鼓舞的是，僅僅在介紹到臨床實踐幾年之后，BNP的使用已經(jīng)被所有主要的指南所推薦,,European Heart J. 2005;26:385-6.,NEED MORE COMPLETE CITATION,國內(nèi)外新頒布的CHF指南,1.美國心臟協(xié)會/心臟學(xué)會（ACC/AHA） 成人CHF診斷和治療指南（

3、2005年）2.歐洲心臟學(xué)會（ESC）急性心衰診治指南（2005年） CHF診斷和治療指南（2005年） 3.美國心衰學(xué)會（HFSA）指南（2006年）4.加拿大心血管學(xué)會心衰診治指南（2006年） 5.中國慢性心力衰竭診斷和治療指南（2007年）6. NT-proBNP國際共識問世（2008年）7. ESC心衰診斷治療指南 (2008年）8. ACC/AHA 2009 成人心力衰竭診斷與治療更新指南9. 中國急性心力

4、衰竭診斷和治療指南（2010年）,利鈉肽,ANP: 28AA,BNP: 32AA,CNP: 22AA,,CNP由血管內(nèi)皮分泌,BNP由心室分泌,ANP由心房分泌,抑制RAS和內(nèi)皮素,降低外周血管阻力（降低血壓）,增加利尿作用,ANP：心房利鈉肽；BNP：腦利鈉肽； CNP：C-利鈉肽,ANP與BNP比較,BNP較ANP對心衰和預(yù)后判斷更有價值A(chǔ)NP不穩(wěn)定，不易檢測但ANP較BNP在循環(huán)中水平高10倍N-pro-ANP較ANP更穩(wěn)定

5、，但Pro-ANP的N、C端均易被酶降解中間區(qū)域最穩(wěn)定：MR-Pro-ANP更穩(wěn)定,NT-proBNP,是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，半衰期更長，更穩(wěn)定，其濃度可反映短暫時間內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。正常人血漿BNP和NT-proBNP的濃度相似。,,美國ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南,關(guān)于腦鈉肽（BNP）的建議：大樣本人群研究表明，血清

6、BNP水平和臨床NYHA心功能分級相一致。對于心衰失代償患者，經(jīng)強(qiáng)化治療，BNP水平會下降。但對于某些患者還不能把BNP水平作為調(diào)整藥物治療的有效指標(biāo)。,血漿BNP升高可見于LVEF降低、左室肥厚、左室充盈升高和AMI或心肌缺血患者，也可見于肺血栓栓塞癥和COPD患者年齡、性別、體重、腎功能可影響B(tài)NP水平,美國ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南,BNP水平在女性或60歲以上的非心衰人群中會有所升高，鑒別此類

7、人群呼吸困難是否為心源性所致，對BNP升高的意義須慎重考慮。在診斷不明確時，BNP升高更有助于心衰的診斷，但不能單獨用來診斷或排除心臟病。,美國ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南,用于排除心衰時，BNP具有很好的陰性預(yù)測值。各種臨床因素如腎衰、敗血癥等可影響B(tài)NP水平。如果血漿BNP水平上升，需作進(jìn)一步診斷性檢查。對于確診心衰患者，BNP或NT-proBNP有重要預(yù)后價值。BNP在心衰診斷處理中的價值還

8、需全面研究。,美國ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南,加拿大心血管學(xué)會2006年心衰診斷及治療建議,血漿BNP檢測可廣泛開展，對那些有呼吸困難而診斷不明的患者很有用，其濃度高低可作為確診和排除心衰的有用指標(biāo)。,“歐洲心臟學(xué)會”急性心力衰竭工作組歐洲急性心力衰竭診治指南（2005）,BNP（NT-proBNP）在急性心衰診斷中有價值。BNP已用于排除/或明確急性發(fā)作的呼吸困難癥狀是否與充血性心衰有關(guān)？日前推

9、薦的BNP閾值是100pg/ml， NT-proBNP閾值是300pg/ml， 但老年人群相關(guān)研究還不多。,2005年歐洲ESC慢性心力衰竭和治療指南,利鈉肽及其前體，尤其BNP/NT-proBNP在心衰診斷中有很好的價值。未經(jīng)治療的病人若BNP水平正常，其癥狀一般與心衰無關(guān)。BNP和NT-proBNP具有一定的預(yù)后價值。BNP有助于急診室對急性心源性和肺源性呼吸困難的鑒別診斷，其對心衰的預(yù)測準(zhǔn)確性等同或好于其他臨床檢查手段，包

10、括胸部X線檢查。,多項臨床研究已得出明確證據(jù)，用BNP作初篩，與心臟專家根據(jù)現(xiàn)有臨床資料制訂的金標(biāo)準(zhǔn)，一致性非常好。陰性預(yù)測準(zhǔn)確性97%，陽性預(yù)測值亦高達(dá)70%。臨床和流行病學(xué)研究表明，BNP水平上升與心功異常有直接關(guān)系。BNP和NT-proBNP在心衰患者的初查中有較高價值，懷疑為心衰的患者約1/3最后確診為心衰。,2005年歐洲ESC慢性心力衰竭和治療指南,BNP對診斷舒張功能不全有同樣的價值。其他引起B(yǎng)NP升高的常見因素有：

11、左室肥厚、瓣膜性心臟病、急性或慢性心肌缺血、高血壓、肺栓塞等。非心臟原因亦可使BNP升高，腎功能損害最為常見。但需注意，BNP和NT-proBNP用于心衰診斷時若其水平“正常”并不能完全排除心臟疾病。,2005年歐洲ESC慢性心力衰竭和治療指南,未經(jīng)治療患者，若BNP或NT-proBNP正?；虻陀谡?，則患者的癥狀一般與心衰無關(guān)。在當(dāng)今的臨床實踐中BNP或NT-proBNP作為排除性檢查，來除外嚴(yán)重的心臟疾病，若在初篩中BNP正常

12、通常無需再做心臟超聲、X線檢查以及其他更為昂貴的心臟檢查。,2005年歐洲ESC慢性心力衰竭和治療指南,最重要的是，必須認(rèn)識到BNP或NT-proBNP水平升高是一個強(qiáng)的死亡和主要心臟事件預(yù)測因素，提示患者處于高危狀態(tài)，需作進(jìn)一步心臟檢查，搞清病因。不過，BNP或NT-proBNP在心衰療效監(jiān)測中的價值還需進(jìn)一步明確。,2005年歐洲ESC慢性心力衰竭和治療指南,對有心衰癥狀但未治療過的患者，使用利尿肽診斷心衰的流程圖,體格檢查，

13、ECG, 胸片, Echo,鈉尿肽,BNP<100pg/mlNT-proBNP<400pg/ml,BNP100-400pg/mlNT-proBNP400-2000pg/ml,BNP>400pg/mlNT-proBNP>2000pg/ml,,,,慢 性心衰 可 能不大,診斷不確定,慢性心衰可能,,,,,,,2008ESC心衰診斷治療指南,ACC/AHA 2009 成人心力衰竭診斷與治療更新指南,對于心

14、衰臨床診斷尚不確定的急診患者，可測定利鈉肽（BNP 和 NT-proBNP）水平。檢測利鈉肽（BNP 和 NT-proBNP）有助于危險分層 。（證據(jù)水平：A）對于不清楚是否由心衰導(dǎo)致的呼吸困難的患者，應(yīng)測定B型利鈉肽（BNP）或 N端 B型利鈉肽前體NT-proBNP）的濃度。最終診斷需要在獲得的所有臨床資料背景下對這些結(jié)果進(jìn)行闡釋，而不應(yīng)將其視為一項獨立檢測 。（證據(jù)水平：A）,中國慢性心力衰竭診斷和治療指南（2007年）,血

15、漿腦鈉肽（BNP）測定,有助于心衰診斷和預(yù)后判斷CHF包括癥狀和無癥狀性左室功能障礙患者血漿BNP水平均升高BNP診斷心衰的敏感性、特異性、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為97%、84%、97%、70%血漿BNP可用于鑒別心源性和肺源性呼吸困難，BNP正常的呼吸困難，基本可除外心源性,血漿高水平BNP預(yù)示嚴(yán)重心血管事件，包括死亡的發(fā)生。心衰經(jīng)治療，血漿BNP水平下降提示預(yù)后改善。大多數(shù)心衰呼吸困難的患者BNP在400pg/ml以上

16、。BNP＜100pg/ml時不支持心衰的診斷。BNP在100～400pg/ml之間還應(yīng)考慮其他原因，如肺栓塞、慢性阻塞性肺部疾病、心衰代償期等。,血漿腦鈉肽（BNP）測定,NT-proBNP,是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，半衰期更長，更穩(wěn)定，其濃度可反映短暫時間內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。正常人血漿BNP和NT-proBNP的濃度相似。,在左室功能障礙時，血漿NT-p

17、roBNP的水平超過BNP水平可達(dá)4倍。血漿BNP水平與年齡、性別和體重有關(guān)，老齡和女性升高，肥胖者降低，腎功能不全時升高。血漿NT-proBNP水平也隨心衰程度加重而升高。在伴急性冠脈綜合征、慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、心房顫動（AF）時也會升高。BNP亦有類似改變。,NT-proBNP,50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度450pg/ml診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93%和95%；50歲以上的人血漿濃度900

18、pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為91%和80%。NT-proBNP＜300pg/ml為正常，可排除心衰，其陰性預(yù)測值為99%。心衰治療后NT-proBNP＜200pg/ml提示預(yù)后良好。腎功能不全，腎小球濾過率＜60ml/min時，NT-proBNP 1200pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為85%和88%,NT-proBNP,2010中國急性心力衰竭診斷和治療指南,心衰標(biāo)志物——B型利鈉肽（BNP）及其N末端B型利鈉

19、肽原（NT-proBNP）的濃度增高已成為公認(rèn)診斷心衰的客觀指標(biāo)，也是心衰臨床診斷上近幾年的一個重大進(jìn)展。 臨床意義： （1）心衰的診斷和鑒別診斷：如BNP＜100 ng/L或NT-proBNP＜400 ng/L，心衰可能性很小，其陰性預(yù)測值為90%；如BNP＞400 ng/L或NT-proBNP＞1500 ng/L，心衰可能性很大，其陽性預(yù)測值為90%。急診就醫(yī)的明顯氣急患者，如BNP/NT-proBNP水平正常或偏低，

20、幾乎可以除外急性心衰的可能性。 （2）心衰的危險分層：有心衰臨床表現(xiàn)、BNP/NT-proBNP水平又顯著增高者屬高危人群。 （3）評估心衰的預(yù)后：臨床過程中這一標(biāo)志物持續(xù)走高，提示預(yù)后不良 。,BNP/NT-proBNP的應(yīng)用，首次在心衰管理中引入了一個生物標(biāo)志物，具有里程碑意義。各國指南中均肯定其價值BNP/NT-proBNP對于心衰的診斷、鑒別診斷、危險分層、治療監(jiān)測以及預(yù)后判斷都有一定的臨床價值。,BNP

21、/NT-proBNP 與心衰,國際氨基末端腦鈉肽原始數(shù)據(jù) (急性情況):300 pg/ml, 年齡無關(guān)99% 敏感性60% 特異性98% 陰性預(yù)測值,NT-proBNP與年齡無關(guān)的“排除診斷”界值,Januzzi, et al, Eur Heart J 2005,,國際氨基末端腦鈉肽原始數(shù)據(jù) (急性情況):,NT-proBNP根據(jù)年齡分層的“診斷”界值,Januzzi, et al, Eur Heart J 2005,*按照年

22、齡調(diào)整界值: 減少年輕患者假陰性率，減少老年患者的假陽性率，在不改變敏感性和特異性的條件下改善總陽性預(yù)測值。,診斷急性心力衰竭,肥胖者低鈉素肽的機(jī)制,增加降解BNP 通過 NPR-C (在人脂肪細(xì)胞大量表達(dá))清除氨基末端腦鈉肽原并非通過 NPR-C清除降低合成神經(jīng)體液相互作用的改變?性激素?瘦體質(zhì)產(chǎn)生的物質(zhì)，能夠抑制心肌細(xì)胞中產(chǎn)生的利鈉肽的合成和釋放,Das SR et al. Circulation 2005

23、;112:2163van Kimmenade R et al. JACC 2006;47:886,,,,無論BMI，NT-proBNP仍然是診斷和預(yù)后的重要指標(biāo),NT-proBNP在 1103個呼吸困難病人的測定,ICON 試驗在BMI分層后三重界值陽性預(yù)測值等效,,Bayes-Genis, et al, Arch Int Med, 2007,,,,,Consider:If one peptide is more affect

24、ed than another by renal dysfunction then with worsening CKD, the uni-variable r value correlations will fall as GFR worsens….,,,腎功能和鈉素肽:,無需根據(jù)腎功能對NT-proBNP界值進(jìn)一步調(diào)整 腎功能對NT-proBNP的影響:雖然慢性腎病(CKB)患者NT-proBNP的水平比無慢性腎病(CK

25、B)患者NT-proBNP的水平高但腎臟疾病對NT-proBNP的水平的影響程度遠(yuǎn)小于心力衰竭對NT-proBNP的水平的影響程度.因此研究結(jié)論指出NT-proBNP檢測診斷急性心衰的三重界值無需根據(jù)腎功能調(diào)整，但對于特殊病人<50歲的嚴(yán)重腎衰病人，其界值可以調(diào)整到1200pg/ml,病人因急性呼吸困難來急診,病史采集, 體格檢查, ECG, 胸片 + NTproBNP,充血性心力衰竭 高度不可能,充血性心力衰竭 高

26、度可能,充血性心力衰竭不可能,其他檢查,,,NTproBNP<300pg/mL,,NTproBNP灰色區(qū)域,,NTproBNP>450pg/mL - 病人 900pg/mL - 病人 50-75 歲>1800pg/mL – 病人 >75歲,Bayes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005,,NT-proBNP vs BNP ：生物穩(wěn)定性,NT-proBNP 半衰期相對較長（

27、2小時），濃度相對較穩(wěn)定，有效檢測時間長；血液中含量相對較高（比 BNP 約高 16～20倍），檢測相對較容易；精密度和敏感度更高，尤其適合早期診斷。BNP 半衰期相對較短（18分鐘），檢測血液時間要求高，穩(wěn)定性不高,Yeo, et al.. Clin Chem Acta 2003;338:107-115.,EDTA血漿標(biāo)本中的穩(wěn)定性實驗比較*,NT-proBNP vs BNP：體外穩(wěn)定性,NT-proBNP與BNP 的交叉反應(yīng)＜0.

28、01% 尤其適合于應(yīng)用重組BNP（心活素）治療心衰病人時 溶血（血紅蛋白≤ 20 g/L）、脂血（甘油三酯≤ 20 g/L ）、黃疸（膽紅素≤ 0.6 g/L ）對 Roche Elecsys 的 NT-proBNP 檢測沒有明顯影響.,NT-proBNP ：抗干擾性,,Fitzgerald, ACC 2004,BNP: - 治療過程中明顯升高，不能反應(yīng)體內(nèi)分泌BNP濃度 - 治療結(jié)束后2小時才低于基線

29、 NT-proBNP - 治療中12小時即可以明顯低于基線水平，反映治療效果 - 治療結(jié)束24小時可以達(dá)到最大程度的降低,在接受奈西立肽治療的心衰患者中，對BNP和NT-proBNP 變化的監(jiān)測,12 hrs,,,24 hrs Infusion,BNP 與 NTproBNP,,,利鈉肽對心力衰竭診治意義重要小結(jié),為了排除急性不穩(wěn)定性心力衰竭，推薦NTproBNP <300 pg/mL。為了鑒定急性不穩(wěn)定性心力衰竭，年齡獨

30、立的NTproBNP原截值900 pg/mL 與BNP = 100 pg/mL 有相似的敏感性/ 特異性/ 陽性預(yù)測值。NT-proBNP年齡分層降低了假陽性和假陰性，提高了陽性預(yù)測值，沒有改變總體的敏感性和特異性。推薦使用高效的三界值 450/900/1800 pg/mL。,,診斷慢性充血性心力衰竭,2010中國急性心力衰竭診斷和治療指南,心衰標(biāo)志物——B型利鈉肽（BNP）及其N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）的濃度增高已成

31、為公認(rèn)診斷心衰的客觀指標(biāo)，也是心衰臨床診斷上近幾年的一個重大進(jìn)展。 臨床意義： （1）心衰的診斷和鑒別診斷：如BNP＜100 ng/L或NT-proBNP＜400 ng/L，心衰可能性很小，其陰性預(yù)測值為90%；如BNP＞400 ng/L或NT-proBNP＞1500 ng/L，心衰可能性很大，其陽性預(yù)測值為90%。急診就醫(yī)的明顯氣急患者，如BNP/NT-proBNP水平正?；蚱停瑤缀蹩梢猿饧毙孕乃サ目赡苄?。

32、 （2）心衰的危險分層：有心衰臨床表現(xiàn)、BNP/NT-proBNP水平又顯著增高者屬高危人群。 （3）評估心衰的預(yù)后：臨床過程中這一標(biāo)志物持續(xù)走高，提示預(yù)后不良 。,NT-proBNP對HF診斷和治療的評估建議,慢性心力衰竭時：NT-proBNP > 2000 pg/mL急性心力衰竭時： NT-proBNP不同年齡最優(yōu)截定點 450-900-1800pg/mL，300pg/mL(排除標(biāo)準(zhǔn))住院時急性心衰NT-proB

33、NP下降達(dá)30%是治療有效的目標(biāo)如果沒有測基線值，急性期治療的目標(biāo)應(yīng)為NT-ProBNP < 4000 pg/mL檢測NT-proBNP最理想的兩個時間點：基線/發(fā)作時和病情穩(wěn)定后心衰發(fā)作和經(jīng)治后的NT-proBNP絕對值對心衰預(yù)后預(yù)測都有價值，經(jīng)治后NT-proBNP改變的百分?jǐn)?shù)更有價值,,BNP: 心衰定量標(biāo)志物,,,促進(jìn)排尿利鈉,,,,,抑制RAA,,,,,ANP,BNP =,CNP,體積?壓力 ?,,左室收縮功能障

34、礙+左室舒張功能障礙+瓣膜功能障礙+右室功能障礙,,,降低外周血管抵抗 (降低血壓),Iwanaga Y et al. JACC. 2006;47:742-8.,對BNP/NT-proBNP中國指南的評價,十分肯定，十分積極期望為中國心衰診治發(fā)揮重要作用基層在心衰診治上仍存在困難,問題也是清楚和明確的：缺少中國自己的可靠材料甚至正常值范圍，各種狀態(tài)下的變化閾值還不明了價格昂貴尚未進(jìn)入公費、醫(yī)保收費