f帕金森病診斷與治療指南 ppt課件

1、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科帕金森病診療與研究中心,帕金森病治療策略,陳生弟,,,,帕金森病的治療,?藥物治療：西藥、中藥?手術(shù)治療：毀損術(shù)、刺激術(shù)?神經(jīng)重塑：基因治療、干細(xì)胞移植?康復(fù)、心理治療,帕金森病藥物治療,● 多巴替代治療: Madopar, Sinemet● 多巴胺受體激動劑● 單胺氧化酶B抑制劑：Selegiline、Lazabemide、

2、 Rasagiline、Zydis Selegiline● 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：Tolcapone, Entacapone; Stalevo● 促多巴釋放劑：金剛烷胺● 抗膽堿能藥：安坦等●`腺苷A2A受體拮抗劑● Vit E; CoQ10; Vitaline CoQ10,?麥角類衍生物 ?

3、溴隱亭(bromocriptine) ?培高利特(pergolide) ?麥角乙脲(lisuride) ?α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar) ?卡麥角林(cabergoline)?非麥角類衍生物 ?吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達(dá)） ?羅匹尼羅(ropinirole) ?普拉克索(pramipexole，森福羅) ?阿樸嗎啡(APOKYN，Apom

4、orphine)：針劑 ?羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）,多巴胺受體激動劑,神經(jīng)保護治療,單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑 司來吉蘭（Selegiline）Zydis SelegilineRasagiline,神經(jīng)保護治療,,司來吉蘭（Selegiline）,神經(jīng)保護治療,司來吉蘭（Selegiline）用量：2.5~5mg，每日二次（早、中午）副作用：運動障礙（異動癥）

5、 精神障礙 老年患者初始劑量2.5mg（每日二次） 根據(jù)需要再增至5mg,神經(jīng)保護治療,潛在的神經(jīng)保護劑（未經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗證）（1）谷氨酸毒性阻滯劑 興奮性氨基酸拮抗劑 谷氨酸釋放抑制劑（如利嚕唑）谷氨酸再攝取增強劑 一氧化氮合成抑制劑 多（ADP-核糖）聚合酶抑制劑,神經(jīng)保護治療,（2）抗氧化劑 自由基捕獲劑（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 鐵螯合劑（3）鈣通道阻滯劑（4）促線粒

6、體生物能轉(zhuǎn)換劑肌酸輔酶Q10 銀杏制劑煙堿肉毒堿,神經(jīng)保護治療,（2）抗氧化劑 自由基捕獲劑（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 鐵螯合劑（3）鈣通道阻滯劑（4）促線粒體生物能轉(zhuǎn)換劑肌酸輔酶Q10 銀杏制劑煙堿肉毒堿,神經(jīng)保護治療,（5）抗炎制劑 非甾體抗炎劑（如COX-2抑制劑）（6）類固醇雌激素 （7）營養(yǎng)因子 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF） 免疫菲林（Im

7、munophillins）,神經(jīng)保護治療,（8）移植策略 人胎腦黑質(zhì)細(xì)胞移植豬胎腦黑質(zhì)細(xì)胞移植 （9）抗凋亡制劑 去甲基司來吉蘭，TCH-346 Caspase抑制劑 （10）維持線粒體孔關(guān)閉的制劑（如環(huán)孢霉素) （11）防止蛋白積聚和聚合的制劑,早期治療,,首選藥物,左旋多巴,多巴胺受體激動劑,早期治療,左旋多巴用藥原則劑量滴定細(xì)水長流不求全效最小劑量達(dá)到滿意效果,早期治療,左旋多巴

8、常用劑量300 mg～600 mg/d（左旋多巴劑量）飯前1小時或飯后1個半小時服用急性副作用惡心、嘔吐和直立性低血壓 長期副作用運動并發(fā)癥 (30%-50%的PD患者在左旋多巴治療5年后出現(xiàn)) 非運動癥狀,早期治療,,復(fù)方左旋多巴制劑美多芭 ＝芐絲肼（Benserazide）＋左旋多巴息寧＝卡比多巴（Carbidopa）＋左旋多巴常用劑型有標(biāo)準(zhǔn)片和控釋片,早期治療,左旋多巴各種劑型的應(yīng)用,早期治療,復(fù)

9、方左旋多巴美多芭標(biāo)準(zhǔn)片（50/200）起效快、半衰期短從1/4片開始漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日,息寧控釋片（50/200）相對藥效時間較長多用于癥狀波動的晚期PD 患者以增加“開期” 生物利用度較低，只相當(dāng)于 美多芭的70%,早期治療,DA受體激動劑 ?麥角類衍生物 ?溴隱亭(bromocriptine) ?培高利特(pergolide) ?麥角乙脲(

10、lisuride) ?α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar) ?卡麥角林(cabergoline)?非麥角類衍生物 ?吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達(dá)） ?羅匹尼羅(ropinirole) ?普拉克索(pramipexole) ?阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑 ?羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）,早期治療,DA受

11、體激動劑 適用于：年輕的早期患者 國內(nèi)上市的藥物溴隱亭培高利特（協(xié)良行）吡貝地爾緩釋劑（泰舒達(dá)）α二氫麥角隱亭（克瑞帕）普拉克索（森福羅）,早期治療,DA受體激動劑急性副作用與左旋多巴類似易引起精神癥狀（幻覺和精神?。?紅斑性肢痛癥肺或腹膜纖維化雷諾現(xiàn)象 突發(fā)睡眠發(fā)作限制性瓣膜心臟病 (培高利特),少見,,麥角類多巴胺受體激動劑DHEC*引起的胸膜纖維化,治療前,DHEC治療

12、1年,DHEC治療2年,轉(zhuǎn)到普拉克索治療,普拉克索治療1年,*Oechsner M et al. Acta Neurol Scand 2000; 101: 283-285,臨床前證據(jù)：普拉克索可抑制細(xì)胞功能損害的多條路徑,Cellular Models of Apoptosis,,,Caspaseactivation,,Apoptosis(nuclear changes& cell death),,Cytochrome

13、 c,Mitochondrial damageMPTP/MPP+,,,,TNF-? receptor,,?,Free radicals,,Excitotoxicity,? ? ?,Glutamate receptor(NMDA),,Pramipexole may induce upregulation of a trophic factor,,,,Pramipexole increases Bcl-2, Bcl-xl,

14、? ? ??,,Proteinaggregation,,,? ? ?,? Ca2+,關(guān)于PD藥物的EBM匯總分析,Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,,普拉克索,麥角卡林,羅匹尼羅,培高利特,,,,,推薦的一線治療藥物選擇:,與下列指南一致:The American Academy of Neurology Clinical-practise guidelin

15、e The Movement Disorder SocietyEvidence based recommendation for PD therapy,Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.*,循證醫(yī)學(xué)推薦,N.N

16、.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166; Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,*no patient preference; <70 years old, cognitive abili

17、ty intact. Nutt JG.: NEJM 2005 (333) 10:1021-27,,早期治療,復(fù)方左旋多巴＋COMT抑制劑 癥狀波動的PD患者 增加“開期” 減少“關(guān)期” 對穩(wěn)定的PD患者進(jìn)一步改善癥狀 預(yù)防或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生 持續(xù)性紋狀體DA能刺激,早期治療,恩他卡朋(Entacapone), 珂丹(Comtan) 托卡朋(Tolcapo

18、ne), 答是美(Tasmar)需與左旋多巴合用單用無效 每次給藥100-200 mg 主要副作用運動障礙 降低左旋多巴劑量可避免,,早期治療,Stalevo左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）復(fù)方制劑極有可能代表左旋多巴的最佳和最實際的給藥模式,,早期治療,其他對癥治療藥物 抗膽堿能藥安坦東莨菪堿開馬君苯甲托品金剛烷胺,唑尼沙胺（Zonisamide）,抗癲癇藥增

19、加紋狀體多巴胺合成；減少谷氨酸的釋放1例癲癇伴PD患者應(yīng)用有效9例開放性觀察，50-200mg/日治療12周觀察指標(biāo)：UPDRS(Ⅱ,Ⅲ), Yahr, off time,運動波動關(guān)期顯著，開期改善，但無統(tǒng)計學(xué)差異,早期治療,安坦（Artane）適用于靜止性震顫為主且認(rèn)知功能完好年輕患者 起始用量為1mg Bid－Tid 2mg Tid 前列腺增生或閉角型青光眼的患者需慎用 撤藥效應(yīng)（withdra

20、wal effects）PD癥狀的急性惡化（acute exacerbation）,,早期治療,,金剛烷胺（Amantadine） 有一定的抗PD效果 （有限）可能有神經(jīng)保護作用 初始用量為50mg，Bid~Tid必要時可增至100mg Bid~Tid 中樞副作用：意識模糊、幻覺、失眠和夢魘 外周副作用：網(wǎng)狀青斑、腳踝水腫、口干、視力模糊 撤藥效應(yīng),早期治療,晚期治療,晚期PD的各種表現(xiàn) （1）運動并

21、發(fā)癥 癥狀波動 運動障礙（2）神經(jīng)精神障礙 （3）自主神經(jīng)功能紊亂（4）摔跤 （5）睡眠障礙,運動并發(fā)癥治療,劑末現(xiàn)象左旋多巴與DA受體激動劑合用 加用COMT抑制劑或MAO-B抑制劑 增加服用左旋多巴的次數(shù)，減少每次服藥劑量 改用控釋片（劑量增加20%~30% ）減少全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲食 嚴(yán)重“關(guān)期”－－皮下注射阿樸嗎啡（Apomorphine） 手術(shù)治療,運動并發(fā)癥治療,延遲“開”或無“開”反

22、應(yīng) 加用COMT抑制劑 增加左旋多巴劑量（易誘導(dǎo)運動障礙）空腹服用、減少蛋白攝入提前半小時服用嗎丁啉或西沙必利,運動并發(fā)癥治療,凍結(jié) 大部分情況與給藥無關(guān) 非藥物技巧可能有所幫助抗焦慮治療,,運動并發(fā)癥治療,癥狀波動處理原則,手術(shù)治療,藥物調(diào)整,調(diào)整蛋白飲食,,,,,,運動并發(fā)癥治療,異動癥處理原則,復(fù)方左旋多巴減量，增加次數(shù),復(fù)方左旋多巴減量，加用DR激動劑,復(fù)左旋多巴減量，加用COMT抑制劑,改用復(fù)方左旋多巴控釋

23、片,金剛烷胺,藥物調(diào)整,手術(shù)治療,,,,運動并發(fā)癥治療,劑峰異動癥 首先考慮減少左旋多巴劑量 合用DA受體激動劑加用COMT抑制劑 應(yīng)用左旋多巴水溶性制劑 停用控釋片，避免累積效應(yīng),,運動并發(fā)癥治療,雙向異動癥 增加左旋多巴的服藥次數(shù)或劑量(發(fā)病之初可能有效 ）最好停用控釋片左旋多巴水溶性制劑（劑初異動癥）手術(shù)治療,運動并發(fā)癥治療,肌張力障礙 晨起肌張力障礙 睡前加用控釋片或長效DA受體激動劑起床

24、前服用左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水熔制劑左旋多巴治療后效果最顯著時 處理同“劑峰運動障礙”,運動并發(fā)癥治療,藥物治療無效時可考慮手術(shù)治療,運動并發(fā)癥治療,手術(shù)方法與治療目標(biāo)（1）損毀術(shù)丘腦切開主要治療震顫蒼白球切開對震顫、強直、運動不能、步態(tài)異常、姿勢障礙和藥物引起的運動障礙均有效丘腦底核切開同蒼白球切開術(shù),運動并發(fā)癥治療,（2）深部高頻腦刺激丘腦DBS同丘腦切開術(shù)蒼

25、白球內(nèi)側(cè)部DBS同蒼白球切開術(shù)丘腦底核DBS同蒼白球切開術(shù)（3）移植人胎腦黑質(zhì)移植豬胎腦黑質(zhì)移植 功能重塑 神經(jīng)營養(yǎng)因子移植（如GDNF）干細(xì)胞,,不同手術(shù)的優(yōu)缺點,+ 輕度改善；++ 中度改善；+++ 顯著改善 *雙側(cè)手術(shù)的危險性：1 最小；2 較大；3 最大,其它癥狀的治療,神經(jīng)精神癥狀依次減少或停用抗膽堿能藥金剛烷胺司

26、來吉蘭DA受體激動劑,其它癥狀的治療,認(rèn)知障礙和癡呆 ①糾正感染、脫水、電解質(zhì)失調(diào)或其他代謝異常等②回顧用藥史，停用不必要的藥物③如有可能，停止鎮(zhèn)靜藥和抗焦慮藥的應(yīng)用④若采取以上措施患者仍有意識模糊或幻覺，則將左旋多巴逐步減量⑤還可以考慮應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑 安理申（aricept）或艾斯能（exelon）等,其它癥狀的治療,幻覺和譫妄 藥物調(diào)整 神經(jīng)安定劑 禁忌：氟哌啶醇、奮乃靜、氯丙嗪 （阻滯

27、紋狀體D2受體而加重PD癥狀）適用：氯氮平、奧氮平、喹硫平 （選擇性阻斷邊緣和皮質(zhì)的D3、D4和D5受體）,其它癥狀的治療,行為和情緒障礙 ①抑郁更好地抗PD治療 心理治療抗抑郁治療 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）,,其它癥狀的治療,行為和情緒障礙 ②易激惹 更好地控制癥狀波動 抗焦慮治療 阿普唑侖、勞拉西泮、地西泮③焦慮和驚恐發(fā)作 更好地抗PD治療 抗抑郁治療抗焦慮

28、治療,其它癥狀的治療,自主神經(jīng)功能障礙 （1）便秘 飲食調(diào)整增加運動停用抗膽堿能藥 大便軟化劑多庫酯鈉或乳果糖番瀉葉，龍薈丸 西沙必利,其它癥狀的治療,（2）泌尿障礙 減少晚餐后的攝水量 外周抗膽堿能藥物 奧昔布寧溴丙胺太林托特羅定莨菪堿泌尿道功能評估以尋找病因,,其它癥狀的治療,（3）位置性低血壓 確定和去除引起低血壓的藥物（抗高血壓藥或利尿劑）緩慢加藥（左旋多巴、DA受體激動劑）健康宣教（增

29、加鹽和水的攝入量睡眠時應(yīng)抬高頭位等）藥物治療 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（氟氫可的松 ）α-腎上腺素能激動劑（米多君 ）促紅細(xì)胞生成素,其它癥狀的治療,摔跤姿勢反射障礙凍結(jié)和慌張步態(tài),目前缺乏有效的措施,,其它癥狀的治療,睡眠障礙 （1）失眠 a)與夜間的PD癥狀相關(guān) 加用左旋多巴控釋片長效DA受體激動劑COMT抑制劑 若由運動障礙引起的，睡前服用的抗帕金森藥司來吉蘭或金剛烷胺減量或停用

30、 b)特發(fā)性失眠 短效的鎮(zhèn)靜安眠類藥物,其它癥狀的治療,（2）夢魘 減量或停用睡前服用的抗PD藥 小劑量服用氯氮平 （3）不寧腿綜合征（RLS）和周期性肢動癥（PLMS）DA受體激動劑 增加睡前左旋多巴控釋片的劑量 小劑量服用氯硝西泮、阿片類藥物,其它癥狀的治療,(4)醒覺不全和無意識睡眠 將日間服用的具鎮(zhèn)靜作用的藥物減量 抗抑郁藥 睡前服用小劑量TCA類藥物或曲唑酮,康復(fù)治療,重要的輔助治