喜樹堿類抗癌藥物的研究進展

1、喜樹堿類抗癌藥物的研究進展喜樹堿類抗癌藥物的研究進展鄧城華湘潭大學湘潭411105摘要：天然植物中含有抗腫瘤活性的藥物，對它們進行化學結構的修飾和改造，是當前及今后一段時期內抗腫瘤藥物研究的熱點，通過化學結構的修飾與改造，獲得毒性低而抗腫瘤作用顯著的植物來源抗腫瘤藥物的新衍生物亦是今后努力的方向。文章通過對天然植物中抗腫瘤藥物喜樹堿的綜述，初探了這些抗腫瘤藥物的構效關系。[1]【關鍵詞】抗腫瘤；喜樹堿；修飾；改造；Anticancerd

2、rugcamptothecinProgressAbstract：containsnaturalplantantitumactivityofdrugstheirchemicalstructuremodificationtransfmationofthecurrentfutureperiodofresearchfocuswithintheanticancerdrugsthroughchemicalstructuremodificationt

3、ransfmationaccesstolowtoxicitysignificantantitumeffectplantsourceofnewderivativesofanticancerdrugsisalsothedirectionoffutureeffts.Bythenaturalplantsynthesisofcamptothecinanticancerdrugsanticancerdrugsofthesestructureacti

4、vityrelationship.Keywds：Antitum；Camptothecin；Modified；Transfmation1作用機制。作用機制。[2]喜樹堿及其類似物是拓撲異構酶I(topoisomeraseI)的特異性抑制劑，它能夠抑制s期腫瘤細胞內顯著高于正常組織中的TopoI，引起DNA損傷，從而選擇性地抑制增殖期腫瘤細胞的DNA復制，對轉移性結、直腸癌，頑固性卵巢癌等多種腫瘤有顯著療效。2天然藥物活性成分結構修飾與改造

5、的目的天然藥物活性成分結構修飾與改造的目的[3]2.1改善藥物的吸收性能改善藥物吸收的性能是提高藥物生物利用度的關鍵，而藥物的吸收性能與其脂溶性和水溶性有密切的關系，當兩者的比例適當時，才有利于吸收。2.2延長藥物的作用時間延長藥物的作用時間主要是減慢藥物的代謝速度和排泄速率，延長藥物的半衰期，增加藥物在組織內的停留時間。這種修飾方法對于需要長期服藥的病人，或服藥比較困難的病人，以及慢性病患者的藥物治療帶來很大的方便。3.2D、E環(huán)的構

6、效對藥物作用的影響：①20位的氧為活性必需，內酯環(huán)氧被氮或硫取代，活性喪失。②D環(huán)吡啶酮為抗腫瘤活性必需：③E環(huán)擴環(huán)成七元內酯環(huán)，形成高喜樹堿能消除E環(huán)的分子內氫鍵，降低羰基活性；④E環(huán)n羥基可以酯化，以增大羰基的位阻并破壞分子內氫鍵。其引入脂肪族氨基酸、大分子或糖均能增加藥物的穩(wěn)定性和水溶性。⑤去除E環(huán)后，A～D四元環(huán)衍生物活性降低或喪失，說明喜樹堿的內酯環(huán)是其抗腫瘤的關鍵部位。3.2.1氨基酸酯衍生物[6]為了改善喜樹堿的水溶解性和

7、抗腫瘤活性，Vishnuvajjala等合成了一系列甘氨酸酯衍生物，初步的體內抗腫瘤活性顯示，N，N一二乙氨基甘氨酸酯擁有較好的抗腫瘤活性(T／C256，表1)，且對乙酰膽堿酶的抑制副作用明顯小于喜樹堿；衍生物制成鹽酸鹽后水溶解性顯著增大(每ml水溶解酯5mg)，在體內很容易被水解(在人血漿中半衰期為15～45rain)而產生喜樹堿。3.2.2脂肪酸酯和苯甲酸酯衍生物喜樹堿的20一位羥基乙酸酯是最先被合成的脂肪酸酯，體內生物試驗顯示它對

8、L1210系統幾乎無抗腫瘤活性。Cao等h51設計和合成一系列水不溶性脂肪酸和苯甲酸酯，希望去穩(wěn)定內酯環(huán)而改善喜樹堿的抗腫瘤活性。體外細胞篩選發(fā)現，這類化合物細胞毒活性很低(在微摩爾濃度水平)，遠低于它的母體化合物——喜樹堿。體內抑瘤實驗發(fā)現在合成的脂肪酸酯中僅丙酸酯具有較高抗腫瘤活性，優(yōu)于喜樹堿，其他酯幾無抑瘤活性。體外細胞篩選結果還顯示，隨著脂肪烷基碳鏈的增長，酯的抗腫瘤活性逐漸降低。初步藥代動力學研究顯示，酯是作為喜樹堿的前藥而起

9、抗腫瘤作用的。表2的數據說明，喜樹堿形成酯后明顯延長內酯形式在體內的半衰期。喜樹堿在人血漿中內酯的半衰期6h。另外喜樹堿類化合物在小鼠血漿中內酯穩(wěn)定性遠大于在人血漿中的穩(wěn)定性，這也說明為什么喜樹堿衍生物在臨床治療效果差于小鼠腫瘤治療效果。3.2.3含氧、氮等雜原子羧酸酯衍生物基于喜樹堿的構效關系和前人的研究工作，我們設計和合成一系列喜樹堿的20一位羥基芳氧乙酸酯、氮丙酸酯和雜環(huán)酸酯衍生物，這些羧酸分子中含有氧、氮等雜原子，生成的酯很容易

10、和DNA—to—poI復合物形成分子間氫鍵，增大藥物分子和細胞的結合力，從而改善衍生物的抗腫瘤活性。通過體外細胞毒活性篩選令人意外地發(fā)現，和喜樹堿相似這些化合物仍維持很高的細胞毒活性。在小鼠和裸鼠體內抑瘤實驗中發(fā)現，一些衍生物的腫瘤抑制率遠高于喜樹堿(H：：，80％VS54％)，也優(yōu)于拓撲替康(HT一29，94％VS74％)，但體內毒性卻明顯低于拓撲替康(LD。882mg／kgVS217mg／kg)，這和我們對喜樹堿構效關系的假設是一致