藥理學(xué)-李慶平-7抗心律失常藥

1、抗心律失常藥Antiarrhythmic drugs,,,,In this chapter we will learn,心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ) 正常心臟電生理特性 心律失常的發(fā)生機(jī)制 抗心律失常藥的基本作用機(jī)制和分類 正常心臟電生理特性； 心律失常分類 心律失常的發(fā)生機(jī)制；心律失常的治療方法 常用抗心律失常藥 Ⅰ─IV類、其它類,Cardiac Arrhythmias,Occurri

2、ng: 25% of patients treated with digitals; 50% of anesthetized patients; over 80% of patients with acute myocardial infarction.Rhythms: too rapid too slow asynchronous,,Reduce cardiac output;Lethal rhythm dis

3、turbances.,,,,Lifesaving,心律失常對(duì)循環(huán)的影響,心率變化： 心動(dòng)過(guò)速→舒張期縮短→冠脈供血↓ 心動(dòng)過(guò)緩→心搏量↓→外周重要臟器供血↓ 心動(dòng)規(guī)律變化： 房室收縮不協(xié)調(diào),傳導(dǎo)阻滯等→心室充盈量↓心臟收縮功能喪失： 房顫→心室舒張期充盈量↓ →心搏量↓ 室顫→功能上等于停搏,,第一節(jié)心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ),工作肌細(xì)胞: 興奮性、傳導(dǎo)性、收縮

4、性，無(wú)自律性 特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)：興奮性、傳導(dǎo)性、自律性，無(wú)收縮性 竇房結(jié)、房室結(jié)、 房室束支（His束）、 希浦細(xì)胞,一、正常心肌電生理,,自律性、傳導(dǎo)性、有效不應(yīng)期,心臟電生理特性,離子流（INa、ICa、If、IKr、IKs、IKur）,心肌細(xì)胞動(dòng)作電位特征,心臟電生理特性（自律性、傳導(dǎo)性、有效不應(yīng)期）,,,,Cardiac electrical activity and ECG,心肌細(xì)胞的

5、分類： 快反應(yīng)細(xì)胞(工作肌細(xì)胞)：包括心房肌、心室肌、希蒲細(xì)胞,特點(diǎn)：靜息電位（resting potential , RP）大 （ -80～-95mV）；去極化由Na+內(nèi)流引起，0相陡，傳導(dǎo)速度快。,,快反應(yīng)細(xì)胞AP and Ion channels,0,1,2,3,4,,,INa,,ICa,IKr,IKs,,,快反應(yīng)細(xì)胞AP and Ion channels,慢反應(yīng)細(xì)胞：包括竇房結(jié)、房室結(jié)和病變后的快反應(yīng)細(xì)胞。

6、,特點(diǎn)：靜息電位?。?40～-70mV）；0相為慢Ca2+內(nèi)流，上升速率緩慢，傳導(dǎo)速度慢；4期不穩(wěn)定呈自發(fā)去極化（Ca2+內(nèi)流引起）。,,竇房結(jié)細(xì)胞AP的形成,①時(shí)間依賴性的K+通道逐漸失活，造成K+外流進(jìn)行性衰減，是竇房結(jié)4期自動(dòng)除極最為重要離子基礎(chǔ)。②進(jìn)行性增強(qiáng)的內(nèi)向離子流If主要是Na+內(nèi)流。③T型/L型Ca2+通道的激活和鈣內(nèi)流。,,,,,,,,Q,R,S,T,AP與Electrocardiogram (ECG)的關(guān)系,QR

7、S:0相J點(diǎn)： 1相S-T段： 2相T波： 3相T波~下I個(gè)興奮開始： 4相Q-T間期：APD,J,0,1,2,3,,4,1）自律性：4相自動(dòng)除極速率、RP和AP決定自律性 快反應(yīng)自律細(xì)胞：心房傳導(dǎo)組織、房室束、浦氏纖維除極由隨時(shí)間而逐漸增強(qiáng)的內(nèi)向Na+電流和逐漸衰減的外向K+電流所致。 慢反應(yīng)自律細(xì)胞： 竇房結(jié)、房室結(jié)等2）傳導(dǎo)性 0相去極化速率和RP決定傳導(dǎo)性；

8、 速度快，幅度大 ? 傳導(dǎo)快,心肌細(xì)胞電生理特性,,膜反應(yīng)性(membrane responsiveness) ：不同的膜電位受到刺激后所誘發(fā)的0期上升最大速度Vmax水平之間的關(guān)系，反映傳導(dǎo)速度。,3）有效不應(yīng)期 有效不應(yīng)期和RP影響興奮性,抑制鈉通道（或L-型鈣通道）的復(fù)活過(guò)程，可延長(zhǎng)快反應(yīng)細(xì)胞（或慢反應(yīng)細(xì)胞）的有效不應(yīng)期，從而抑制心臟的異常興奮傳導(dǎo)。,二、心律失常的發(fā)生機(jī)制,(一)沖動(dòng)形成障礙 1. 自律性異常

9、2. 后除極與觸發(fā)活動(dòng)(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙 1. 單純性傳導(dǎo)障礙 2. 折返激動(dòng)(三)其他分子機(jī)制,,(一)沖動(dòng)形成障礙,1. 自律性異常：①正常自律機(jī)制改變：植物神經(jīng)、電解質(zhì)、缺氧等→速率變化；②異常自律機(jī)制改變：非自律細(xì)胞出現(xiàn)異常自律性，向周圍組織擴(kuò)布發(fā)生心律失常。,,(一)沖動(dòng)形成障礙,2.后除極和觸發(fā)活動(dòng)（triggered activity） 后除極：在一個(gè)AP中，繼0相除極后的除極。 根據(jù)后除極發(fā)生

10、時(shí)間的不同分為： 早后除極（early afterdepolarization, EAD） 遲后除極（delayed afterdepolarization, DAD）,,,,早后除極 (EAD ) 特點(diǎn)： 發(fā)生在完全復(fù)極之前的2相或3相中；AP時(shí)程過(guò)度延長(zhǎng) 主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；藥物、低血鉀均可引起 最大舒張電位水平較高（負(fù)值較小), 除極頻率快，振幅小。,,早后除極與觸發(fā)活動(dòng),遲

11、后除極與觸發(fā)活動(dòng),遲后除極 (DAD) 特點(diǎn)： 發(fā)生在完全復(fù)極的4相中（舒張?jiān)缙冢?細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載而誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流（Na+-Ca2+交換）所致； 最大舒張電位水平較低（負(fù)值大), 除極振幅較大。,后去極 發(fā)生時(shí)間 機(jī) 制 處 理 早后去極 4相之前 Ca2+內(nèi)流↑ 抑Ca2+內(nèi)流 遲后去極 4相 Ca2+內(nèi)

12、流↑ 抑Ca2+、 → Na+短暫內(nèi)流 Na+內(nèi)流 后去極特點(diǎn)：頻率快、振幅較小、振蕩性波動(dòng)，膜電位不穩(wěn)定，易致異常沖動(dòng)發(fā)放即觸發(fā)活動(dòng),(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙,1.單純性傳導(dǎo)障礙 可能與鄰近細(xì)胞不應(yīng)期長(zhǎng)短不一或病變引起傳導(dǎo)減慢有關(guān)。2.折返激動(dòng)（reentry）病理基礎(chǔ)：解剖上的環(huán)形通路(reentry circuit)

13、 某分支發(fā)生單向阻滯鄰近心肌細(xì)胞的ERP長(zhǎng)短不一,,折返激動(dòng)（reentry）發(fā)生機(jī)制,,26,,,心律失常分類,緩慢型(<60次/分)竇性心動(dòng)過(guò)緩、 傳導(dǎo)阻滯分 I、II 、III 度傳導(dǎo)阻滯 ， 治療藥物： 阿托品 異丙腎上腺素,快速型(>100次/分）房性早搏、心動(dòng)過(guò)速、 心房纖顫、心房撲動(dòng)、 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 室性早搏、 室性心動(dòng)過(guò)速、 心室顫動(dòng)。,,Atria

14、l flutter,Atrial flutter: 250-350/min,Atrial fibrillation,Atrial fibrillation: 350-600/min,Ventricular fibrillation,,Lethal arrhythmias: VT or VF,VF,VT,VT: Ventricular tachycardia :100-250/MinVentricular flutter:150-300

15、/Min,心律失常的治療方法,1. Electrical devices: pacemakers (起搏器) cardioversion (心臟復(fù)律) defibrillators (除纖顫器)2. Electrical ablation of abnormal conduction pathways: catheter ablation (導(dǎo)管消融)3. Surgery (外科

16、手術(shù))4. Antiarrhythmias Drugs (抗心律失常藥),第二節(jié) 抗心律失常藥物的基本作用機(jī)制和分類,心律失常的發(fā)生機(jī)制,(一)沖動(dòng)形成障礙:自律性升高 后除極與觸發(fā)活動(dòng)(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙:單純性傳導(dǎo)障礙 折返激動(dòng)(三)分子機(jī)制: 基因缺陷 離子靶點(diǎn)假說(shuō),一、抗心律失常藥物的作用機(jī)制,,減少后除極及觸發(fā)活動(dòng)

17、縮短動(dòng)作電位時(shí)程藥可減少早后除極 鈣、鈉通道阻滯藥可減少遲后除極 相對(duì)、絕對(duì)延長(zhǎng)ERP消除折返 抑制傳導(dǎo)(?拮抗、鈣阻滯) 延長(zhǎng)有效不應(yīng)期(鈉、鈣、鉀阻滯)消除折返,降低自律性 通過(guò)降低動(dòng)作電位4相去極化斜率(?拮抗) 提高動(dòng)作電位的發(fā)生閾值(鈉、鈣阻滯) 增大靜息電位絕對(duì)值(Ado, ACh) 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程(鉀阻滯) 降低異常自律性,抗心律失常藥物的作用機(jī)制,二、抗心律失常藥的分類,抗心律失常藥的分類,Ⅰ類 ——

18、鈉通道阻滯藥 根據(jù)復(fù)活時(shí)間常數(shù)（ ?recovery, 從藥物對(duì)通道產(chǎn)生阻滯作用到阻滯作用解除的時(shí)間）的大小，本類藥物又可分為以下三個(gè)亞類：,抗心律失常藥的分類,其他抗心律失常藥: 腺苷,第三節(jié)常用抗心律失常藥,Ⅰ類 鈉通道阻滯藥—Ⅰa類,共性： 適度阻滯鈉通道； ↓K+、Ca2+通透性，延長(zhǎng)ERP； 膜穩(wěn)定/局麻 奎尼?。≦uinidine） 普魯卡因胺（Procainami

19、de） 丙吡胺（disopyramide),,奎尼?。≦uinidine）,【Pharmacologic effects】低濃度：阻滯INa、Ikr; 高濃度：阻滯Iks, Ik1, Ito, ICa,L; Ikur; 抗膽堿;阻斷α受體①↓自律性：②↓傳導(dǎo)：變單向?yàn)殡p向傳導(dǎo)阻滯，消除折返。③↑不應(yīng)期：延長(zhǎng)APD及ERP。ECG Q-T間期延

20、 長(zhǎng)；取消折返。④ 負(fù)性肌力,,,,,,,,,Q,R,S,T,AP與Electrocardiogram (ECG)的關(guān)系,QRS:0相J點(diǎn)： 1相S-T段： 2相T波： 3相T波~下I個(gè)興奮開始： 4相Q-T間期：APD,J,0,1,2,3,,4,,,,,,,Quinidine 對(duì)心室肌細(xì)胞APD,ERP和 ECG 的影響,奎尼?。≦uinidine）,,【Therapeut

21、ic Uses】廣譜 治療各種快速心律失常【Adverse effects不良反應(yīng)】1. 消化道癥狀2. 各種心律失常：室性心動(dòng)過(guò)速，室顫；傳導(dǎo)阻滯 搶救措施:異丙/阿托品/電復(fù)律3. 金雞納反應(yīng)：頭痛、頭暈、耳鳴、惡心、腹瀉、視力模糊等4. 低血壓：阻斷?-受體，↓心肌收縮力。 心率＜60次/分；SBP ＜ 90mmHg；Q-T ＞ 30% 停藥！,普魯卡因胺（Procainamide）,【藥理作用】：特點(diǎn)（

22、與奎尼丁比較）對(duì)心肌作用與奎尼丁相似；無(wú)抗?受體及膽堿作用?！九R床應(yīng)用】：主要用于室性心動(dòng)過(guò)速，作用快；iv【不良反應(yīng)】：較奎尼丁少且輕,,Ⅰb類（輕度阻滯鈉通道）,,共性：抑鈉促鉀 膜穩(wěn)定/局麻利多卡因 (lidocaine)苯妥英鈉 (phenytoin sodium)美西律 （mexiletine）,利多卡因 (lidocaine)【藥理作用】 主要作用于希-浦系統(tǒng) 機(jī)制

23、: ↓Na+ ，↑K+ ; ↓IK(ATP)1. ↓自律性： ①↑K+外流→最大舒張電位↑→遠(yuǎn)離閾電位 →自律性↓ ②↓Na+內(nèi)流→↓4相去極斜率--自律性↓,,2. 傳導(dǎo)性： 治療量:無(wú)影響 高濃度:↓傳導(dǎo)3. APD和ERP： ↑K+外流→復(fù)極加快-- APD↓； ↓2相少量Na+內(nèi)流→ 2相平臺(tái)期縮短-- ERP↓ ↑K+外流＞輕度↓2相Na+內(nèi)流--

24、APD↓＞ERP↓ ERP/ APD比值↑（相對(duì)延長(zhǎng)）?（折返↓）,對(duì)激活和失活狀態(tài)的鈉通道都有阻滯作用，當(dāng)通道恢復(fù)至靜息狀態(tài)時(shí)，阻滯作用迅速解除。心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程短，鈉通道處于失活狀態(tài)的時(shí)間短，因此利多卡因?qū)Ψ啃孕穆墒С５寞熜Р睢?duì)除極化組織的鈉通道（處于失活狀態(tài)）阻滯作用強(qiáng)，因此對(duì)于缺血或強(qiáng)心苷中毒所致的除極化型心律失常有較強(qiáng)抑制作用。,,作用特點(diǎn),,,,,,Lidocaine 對(duì)心室肌細(xì)胞APD 、ERP

25、及ECG的影響,,利多卡因（lidocaine）,【體內(nèi)過(guò)程】首過(guò)消除明顯，靜脈給藥【臨床應(yīng)用】 主要用于室性心律失常，如急性心?；驈?qiáng)心苷中毒所致室性心動(dòng)過(guò)速或室顫?！静涣挤磻?yīng)】1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：2. 心臟抑制：過(guò)量↓心率、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓3. 禁用于Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。,,苯妥英鈉 phenytoin sodium,【藥理作用】膜穩(wěn)定作用（↓Na+，↑K+） 1.僅作用于希-浦系統(tǒng)；↓自律性，↓APD、ERP

26、 2.與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極。 【臨床應(yīng)用】 主要用于室性心律失常，特別是強(qiáng)心苷中毒所致室性心律失常（首選）【不良反應(yīng)】靜注過(guò)快可引起低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)緩；孕婦禁用（致畸）。,,電生理與利多卡因相似?？诜胀耆?。用于室性心律失常（尤心梗后）。不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，可出現(xiàn)胃腸道不適，長(zhǎng)期口服可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能不全、心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、有癲癇史、低血壓或肝病

27、者慎用。,,美西律 （mexiletine）,Ⅰc類（重度阻滯鈉通道）,,普羅帕酮 （propafenone，心律平）氟卡尼（flecainide）恩卡尼（encainide),,普羅帕酮 propafenone ，心律平,結(jié)構(gòu)似普萘洛爾，弱β受體阻斷和鈣通道阻滯； 能明顯阻滯鈉通道，對(duì)開放狀態(tài)和失活狀態(tài)都有作用，減慢心房、心室和普肯耶纖維的傳導(dǎo)； 抑制鉀通道，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程，但對(duì)復(fù)極的影響弱于奎尼丁。,【藥理作用】具

28、局麻作用,【體內(nèi)過(guò)程】 首過(guò)效應(yīng)明顯，血漿蛋白結(jié)合率>90%【臨床應(yīng)用】 長(zhǎng)期口服用于維持室上性心動(dòng)過(guò)速（包括心房顫動(dòng)）的竇性心率，也用于室性心律失常。 【不良反應(yīng)】 消化道反應(yīng)；嚴(yán)重可致傳導(dǎo)阻滯，心衰加重；由于其減慢傳導(dǎo)程度超過(guò)延長(zhǎng)ERP程度，抑制折返，引發(fā)心律失常。,,氟卡尼（flecainide）,對(duì)INa、 Ikr、Ito及Iks明顯抑制?！齀k(ATP) 明顯阻鈉，↓心房、心室及希-浦系統(tǒng)Vmax而↓傳導(dǎo)；↓自律性

29、；延長(zhǎng)APD。 用于頑固性心律失常或其他藥無(wú)效時(shí)。 該藥致心律失常發(fā)生率高，主要和抑制INa及Ikr 有關(guān)。,,恩卡尼（encainide):廣譜,Ⅱ 類 β腎上腺素受體阻斷藥,,,共性：阻斷β受體，阻滯鈉通道，縮短復(fù)極過(guò)程,主要阻斷β受體而對(duì)心臟發(fā)生影響，某些藥物在高濃度時(shí)還有膜穩(wěn)定作用。

30、 心肌自律性? 交感神經(jīng)興奮 傳導(dǎo)速度? 有效不應(yīng)期? （阻斷） β受體阻斷藥（普萘洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾）,,,【藥理

31、作用】機(jī)制：①競(jìng)爭(zhēng)性阻斷β受體，↓心率、↓房室傳導(dǎo) ②抑制Na+內(nèi)流，具膜穩(wěn)定作用。 ↓竇房結(jié)、心房和浦氏f自律性，運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)時(shí)明顯；↓兒茶酚胺所致DAD而防止觸發(fā)↓房室結(jié)、浦氏纖維傳導(dǎo)，↑房室結(jié)ERP。,,普萘洛爾 propranolol,【臨床應(yīng)用】主要用于室上性心律失常 對(duì)交感神經(jīng)興奮性過(guò)高、甲亢及嗜鉻細(xì)胞瘤等引起的竇性心動(dòng)過(guò)速效果良好【不良反應(yīng)】 竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯，并能誘發(fā)心衰

32、和哮喘。長(zhǎng)期應(yīng)用影響脂質(zhì)代謝和糖代謝。停藥有反跳。,,【特點(diǎn)】 長(zhǎng)效β1受體阻滯藥，心臟選擇性強(qiáng)↓竇房結(jié)及房室結(jié)自律性↓房室結(jié)、浦氏纖維傳導(dǎo)可用于室上性心律失常的治療；可用于糖尿病和哮喘患者,,阿替洛爾atenolol,Ⅲ 類 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥,,共性： 又稱鉀通道阻滯藥，延長(zhǎng)APD和ERP，對(duì)AP幅度和去極化速率影響小。胺碘酮 amiodarone索他洛爾 sotalol決奈達(dá)隆droned

33、arone,胺碘酮 amiodarone,【藥理作用】 阻滯Ikr、Iks、Ito、Ik1、Ik（ACh）;非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷?、?受體；抑制Na+、Ca2+通道↓竇房結(jié)和浦氏纖維自律性；↓房室結(jié)、浦氏纖維傳導(dǎo)速度；顯著↑APD和ERP；擴(kuò)張血管，冠狀A(yù)，↑冠脈血流量，↓心肌耗氧量,,,【臨床應(yīng)用】廣譜 用于房顫、房撲、室上性心動(dòng)過(guò)速效果好，對(duì)預(yù)激綜合征引起者效更佳。 對(duì)室性心動(dòng)過(guò)速，室早亦有效?！静涣挤磻?yīng)】與劑量及用藥時(shí)間

34、有關(guān)常見竇性心動(dòng)過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯，Q-T間期延長(zhǎng)，偶見尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。長(zhǎng)期用可見角膜褐色微粒沉著，停藥消退。少數(shù)有甲亢或甲減，監(jiān)測(cè)血清T3,T4 。個(gè)別有間質(zhì)性肺炎或肺纖維化，定期測(cè)肺功能，肺部X光檢查。,,Ⅳ 類 CCB,維拉帕米 verapamil【藥理作用】 抑制ICa,L；抑制Ikr① ↓自律性② ↓0相Vmax，↓竇房結(jié)、房室結(jié)傳導(dǎo)③ ↑ERP,,,【臨床應(yīng)用】 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速首選藥室上

35、性和房室結(jié)折返激動(dòng)引起的心律失常效佳【不良反應(yīng)】 口服有便秘、腹脹、頭痛、騷癢，靜脈致血壓降低，竇性停搏；Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征、心衰及心源性休克者禁用，老人，心腎功能不良者慎用。,,其 他 類 藥,腺苷 adenosine作用于G蛋白藕聯(lián)腺苷受體，激活I(lǐng)k（ACh），抑制竇房結(jié)、房室結(jié)傳導(dǎo)，↓自律性，↑房室結(jié)ERP機(jī)制：與促K+外流，抑制cAMP激活Ca2+內(nèi)流有關(guān)需快速i.v給藥，t1/2約10s。主

36、要用于迅速終止折返性室上性心律失常，注射過(guò)快可致短暫心臟停搏。治療劑量下多有胸悶、呼吸困難。,,治療目的：1、恢復(fù)并維持竇性心律，緩解癥狀 2、改善生活質(zhì)量 3、預(yù)防因心律失常發(fā)生的死亡 4、延長(zhǎng)生存期用藥原則： 1、針對(duì)原發(fā)病，去除誘因 2、以最小劑量取得滿意療效 3、先降低危險(xiǎn)性，后緩解癥狀 4、注意藥物的不良反應(yīng)及致心律失常作用,第

37、四節(jié) 抗心律失常藥臨床應(yīng)用原則,,快速型心律失常的藥物選用,抗心律失常藥物分類,Ⅰ類：鈉通道阻滯藥，又分Ia、Ib、Ic 三個(gè)亞類 Ia 適度阻鈉；奎尼?。◤V譜）、普魯卡因胺 Ib 輕度阻鈉；利多卡因（室性）、苯妥英鈉 Ic 重度阻鈉；普羅帕酮（廣譜）、氟卡尼Ⅱ類：β受體阻斷藥；普萘洛爾（室上性）。

38、Ⅲ類：延長(zhǎng)APD的藥物；胺碘酮（廣譜）、索他洛爾Ⅳ類：鈣通道阻滯藥；維拉帕米（室上性）、地爾硫卓其他類：腺苷,,Study Questions,What is arrhythmias? How did it happen? Classification of the drugs used in treatment of arrhythmias. Please describe the ion channel basis f