[學(xué)習(xí)]放射治療技術(shù)_第三章生物

1、第三章 臨床放射生物學(xué)基礎(chǔ),學(xué)習(xí)目標：掌握內(nèi)容：放射線對正常組織和腫瘤細胞的放射生物學(xué)效應(yīng)及其影響因素；早反應(yīng)組織與晚反應(yīng)組織的放射生物學(xué)特點；分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ)；細胞存活曲線各參數(shù)的意義。熟悉內(nèi)容：生物劑量的等效換算；放射線作用于機體后生物學(xué)效應(yīng)；腫瘤細胞的增殖動力學(xué)；提高放射生物效應(yīng)的方法。了解內(nèi)容：腫瘤分子放射生物學(xué)。,第一節(jié) 放射生物學(xué)的基本概念,放射生物學(xué)(radiobiology)：是研究放射線 (電離輻射)對生物

2、體作用的學(xué)科。 (觀察不同質(zhì)射線照射后的各種生物效應(yīng)，以及不同內(nèi)、外因素對生物效應(yīng)的影響)臨床放射生物學(xué)(clinical radiobiology) ：是研究放射線對腫瘤和正常組織的作用機制及其照射后的反應(yīng)過程。,一、放射生物效應(yīng)的時間順序(電離輻射生物 效應(yīng)的基本過程),各種不同質(zhì)的電離輻射在生物體內(nèi)能產(chǎn)生次級電子，引起電離，從電離輻射被吸收至觀察到細胞微細結(jié)構(gòu)損傷和破壞等生物效應(yīng)的這段過程，稱為原初作用過程。在

3、此過程中放射能量的吸收和傳遞、原子的激發(fā)和電離(物理階段)、自由基的產(chǎn)生、化學(xué)鍵的斷裂等分子水平(化學(xué)階段)的變化又引起細胞、組織器官和系統(tǒng)(生物階段)的變化，最終引起整體功能變化。,二、放射生物學(xué)的靶學(xué)說(細胞致死機制),,（一）靶學(xué)說定義生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對放射敏感的部分，稱之 為 “靶”，其損傷將引發(fā)某種生物效應(yīng)；電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松(Poisson)分布；單次或多次擊中靶區(qū)可產(chǎn)生某種放射生物效應(yīng)，如

4、大分子的失活或斷裂等。,,（二）靶分子:基因組DNA、生物膜（三）靶學(xué)說模型單擊模型多擊模型單靶與多靶模型（四）靶學(xué)說局限性,三、影響生物效應(yīng)的主要因素,（一）與輻射相關(guān)的因素1.輻射種類2.輻射劑量3.輻射劑量率4.分次照射5.照射體積6.照射方式,（二）與機體有關(guān)的因素,1、種系的放射敏感性 種系演化越高，機體組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，放射敏感性越高 2、個體發(fā)育的放射敏感性 敏感性隨個體發(fā)

5、育過程而逐漸降低 3、不同器官、組織和細胞的放射敏感性4、亞細胞和分子水平的放射敏感性,四、放射生物學(xué)相關(guān)概念,自由基：指含有一個或多個不配對電子的原子、分子、離子或游離基團?；钚匝酰菏侵负醒醯幕钚晕镔|(zhì)，可能是氧的某些代謝產(chǎn)物和一些經(jīng)過生化反應(yīng)而產(chǎn)生的含氧基團。主要有以氧的單電子還原產(chǎn)物、氧的雙電子還原產(chǎn)物、烷烴過氧化物ROOH、均裂產(chǎn)物RO·，ROO·、處于激發(fā)態(tài)的氧。,傳能線密度：帶電電離粒子在其單位長

6、度徑跡上消耗的平均能量（單位J/m）。相對生物效能： X或γ射線引起某一生物效應(yīng)所需劑量 所觀察的電離輻射引起相同生物效應(yīng)所需劑量,,RBE ＝,,意義：主要是為了比較在劑量相同時，不同種類的電離輻射引起某一特定效應(yīng)的效率的差別。即：劑量相同、輻射種類不同，產(chǎn)生的效應(yīng)也不同；若要產(chǎn)生相同效應(yīng)，則不同種類的輻射所需的劑量就不同。,LET與RBE的關(guān)系,RBE的變化是LET的函數(shù)（正

7、相關(guān)） LET：100kev/um時；LET繼續(xù)增加，RBE反而下 降，表明更多的射線并不能用于引起生物效應(yīng)上，反而被浪費了,氧效應(yīng)：是指受照射的生物組織、細胞或生物大分子的輻射效應(yīng)隨周圍介質(zhì)中氧濃度升高而增加。 氧 + 自由基 → 過氧化物自由基 (R00?) 在有氧條件下細胞放射敏感性增高，增高的幅度與氧濃度有關(guān)。氧增強比：是指缺氧條件下引起一

8、定效應(yīng)所需輻射劑量與有氧條件下引起同樣效應(yīng)所需輻射劑量的比值。其公式是： 缺氧條件下產(chǎn)生一定效應(yīng)的劑量 有氧條件下產(chǎn)生同樣效應(yīng)的劑量,,OER=,線性二次模式與α/β值,S =e -n (αd +βd2)描述了組織生物效應(yīng)與分次照射及劑量之間的關(guān)系預(yù)測不同劑量分割方式的生物效應(yīng)進行不同劑量分割方式的等效轉(zhuǎn)換,不同組織射線照射

9、后反應(yīng)不同。根據(jù)細胞增殖動力學(xué)和α/β比值將正常組織分成早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織。早反應(yīng)組織：指機體內(nèi)分裂、增殖活躍并對放射線早期反應(yīng)強烈的組織，如上皮、黏膜、造血組織、精原細胞等；(包括大多數(shù)腫瘤組織)晚反應(yīng)組織：指機體內(nèi)無再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其功能的細胞組織，如脊髓、腎、肺、肝、結(jié)締組織等。,早反應(yīng)組織和大多數(shù)腫瘤的α/β值大(10Gy左右)；晚反應(yīng)組織的α/β值小(約2~3Gy)。早、晚反應(yīng)組織對不同分次照射的反應(yīng)不

10、同。晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織有較大的修復(fù)能力，分次劑量對晚反應(yīng)組織的影響比早反應(yīng)組織大，因此，大分次劑量對晚反應(yīng)組織更為有害。,第二節(jié) 臨床放射生物學(xué)效應(yīng),一、正常組織細胞的放射生物學(xué)效應(yīng)（一）細胞的放射敏感性不同群體細胞的放射敏感性 細胞和組織的放射敏感性與其分裂活動成正比，與其分化程度成反比。,細胞周期與放射敏感性,周期指從母代細胞增殖過程某一時相到子代細胞增殖過程的同一時相的時間。細胞周期可分為4個主要時相。①G1

11、期，指DNA合成前期，有RNA迅速合成并指導(dǎo)大量多種蛋白質(zhì)和其他分子合成，準備合成DNA，該期大約為數(shù)小時乃至數(shù)年。②S期，指DNA合成期，此期間DNA量增加一倍，持續(xù)時間約8～30小時。,③G2：期，DNA合成后期，為分裂做準備，合成分裂期所需的DNA和蛋白質(zhì)，人約持續(xù)1～1．5小時。④M期，有絲分裂期，無生化合成。分裂由核開始，繼而細胞質(zhì)分裂，兩個子細胞形成。整個有絲分裂過程分為前期、中期、后期和末期四個時期。細胞處于不同時期

12、，它的敏感性各不相同。M期細胞對射線最敏感，其次為G2期細胞、G1期細胞、早S期細胞，晚S期細胞最不敏感。,影響細胞放射敏感性的因素,1.環(huán)境因素2.內(nèi)在因素,（二）電離輻射對細胞周期的影響,(1)G1期阻滯(2)G2期阻滯(3）S相延遲(4)S/M解偶聯(lián),（三）細胞存活曲線,概念：⒈ 細胞存活細胞具有 無限增殖的能力。⒉ “死亡”細胞細胞失去增殖能力，即使照射后細胞的形態(tài)仍然保持完整，有能力制造蛋白質(zhì)，有能力合成DNA

13、，甚至還能再經(jīng)過一次或兩次有絲分裂，產(chǎn)生一些子細胞，但最后不能繼續(xù)傳代者稱為“死亡”細胞。,,⒊ 克隆（集落）在離體培養(yǎng)的細胞中，一個存活的細胞可分裂增殖成一個細胞群體。細胞存活的意義,細胞存活曲線,1、細胞存活曲線的繪制離體細胞培養(yǎng) 不同劑量照射 單細胞接種 細胞培養(yǎng) 2周左右計算集落形成數(shù)目 計算存活率 繪制存活曲線,,,,,,,2、細胞存活曲線的形狀,1）指數(shù)性存活曲線2）非指數(shù)性存活曲線,

14、3、細胞存活曲線有關(guān)參數(shù)的含義,D0 (平均致死劑量)：是指細胞存活從0.1下降到0.037或從0.01下降到0.0037所需的劑量。表示受照射細胞在高劑量區(qū)的放射敏感性。D0值越大，細胞對放射越抗拒。Dq (準域劑量)：是指肩區(qū)的寬度，將細胞存活曲線直線部分延長，與通過存活率為1的橫軸相交點的劑量。表示亞致死損傷的修復(fù)能力， D q值越大，說明造成細胞指數(shù)性死亡所需的劑量越大。,N (外推數(shù))：是指細胞內(nèi)所含放射敏感區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)。

15、(因隨實驗條件改變而有較大幅度的變化，與實際情況不符，現(xiàn)已少用)細胞存活曲線的臨床意義,4、分次照射的細胞存活曲線,,（四）輻射所致細胞的損傷與修復(fù),細胞放射損傷的分類：致死性損傷(lethal damage, LD)：在任何情況下都不能使細胞修復(fù)的損傷。亞致死性損傷(sublethal damage, SLD)：照射后經(jīng)過一定時間能完全修復(fù)的損傷。(DNA單鏈斷裂)潛在致死性損傷(potential lethal damage

16、,PLD)：受照射后在一定條件下可以修復(fù)的損傷。(DNA雙鏈斷裂),（五）正常組織的放射耐受性,早反應(yīng)組織的特點是：組織細胞更新快，照射后損傷表現(xiàn)快，一般照射后2-3周表現(xiàn)出來，少數(shù)增殖快的組織照射后1-2天后就開始增殖。如小腸、皮膚、黏膜、生殖細胞等。晚反應(yīng)組織的特點是：細胞群體增殖很慢，增殖層的細胞在數(shù)周甚至1年或更長的時間內(nèi)不進行增殖更新。如腦組織、脊髓、腎、肺、肝等。,二、腫瘤組織的放射生物學(xué)效應(yīng),（一）腫瘤細胞動力學(xué)1.腫

17、瘤細胞動力學(xué)層次4個層次 腫瘤細胞從一個層次向另一個層次轉(zhuǎn)化是持續(xù)發(fā)生的，在一些治療的進行期間或之后出現(xiàn)細胞從Q層向P層次移動，稱作再補充（recruitment）。從P到Q的轉(zhuǎn)化也同時存在；另有一些細胞因營養(yǎng)不良而不能繼續(xù)分裂；有些細胞由于自然分化進程不能夠進入分化層次；細胞丟失：活性的轉(zhuǎn)移、死亡細胞吸收。,2.腫瘤的生長速度(1)描述腫瘤生長速度的參數(shù)①腫瘤體積倍增時間（tumor volume doublin

18、g time ,Td）是描述腫瘤生長速度的重要參數(shù)，由三個主要決定因素所決定：細胞周期時間（the cell cycle time ,Tc）；生長比例（the growth fraction ,GF）；細胞丟失率（the rate of cell loss）。如果細胞周期時間短、生長比例高、細胞丟失少，則腫瘤增長速度塊。,② 潛在倍增時間（potential doubling time ,T pot），用來描述腫瘤生長速度的理論參數(shù)，定

19、義：假設(shè)在沒有細胞丟失 的情況下，腫瘤細胞群體增加一倍所需要的時間。這取決于細胞周期時間和生長比例。潛在倍增時間可以通過測定胸腺嘧啶標記數(shù)（LI）或S期比例（S-Phase fraction）獲得：T pot＝λ×Ts/LI③ 細胞丟失因子（cell loss factor），腫瘤細胞的丟失可以通過計算細胞丟失因子來表達。細胞丟失因子=1- T pot/Td,（2）腫瘤的指數(shù)性生長和非指數(shù)性生長 指數(shù)性生長

20、：腫瘤體積在相等的時間間隔內(nèi)以一個恒定的比例增加。 V=exp(0.693·T/Td) 0.693是Ln2，T是時間。 腫瘤體積的對數(shù)隨時間呈線性生長，這是最簡單的生長模式，理論上必需滿足：所有細胞均在增殖，并且沒有細胞丟失，也就是說腫瘤倍增時間等于細胞周期時間。實際上腫瘤生長的倍增時間要長于細胞周期時間，因為存在細胞丟失和去周期化，腫瘤生長是非指數(shù)性的。,(二)乏氧細胞再氧合,1.氧的重要性2.腫

21、瘤乏氧和再氧合,（三）腫瘤組織對輻射的反應(yīng),1.輻射對腫瘤組織的影響2.腫瘤的劑量-效應(yīng)曲線3.腫瘤組織的放射敏感性,第三節(jié) 放射治療的時間、劑量分割模式,一、常規(guī)分割照射的生物學(xué)基礎(chǔ)（一）臨床放射生物學(xué)中的“4R”概念⑴細胞放射損傷的再修復(fù)⑵細胞周期再分布⑶腫瘤細胞的再增殖⑷乏氧細胞的再氧合,（二）分次照射后正常組織和腫瘤組織的恢復(fù)與生長,,（三）早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織,1、早、晚反應(yīng)組織放射生物學(xué)效應(yīng)的差別（1）放射

22、性損害的不同機制（2）照射后的反應(yīng)（3）反應(yīng)出現(xiàn)的時間,2、早、晚反應(yīng)組織不同放射生物學(xué)效應(yīng)的意義,（1）分次劑量：兩種組織在分次效應(yīng)上存在差別，晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對分次劑量變化更敏感。加大分次劑量晚反應(yīng)組織損傷加重，當分次劑量大于2Gy時，晚期并發(fā)癥明顯增加。（2）間隔時間,（3）總治療時間：由于晚反應(yīng)組織更新慢，放療期間不發(fā)生代償性增殖，因此對治療時間變化不敏感，縮短治療時間會增加對腫瘤細胞的殺滅，但不會增加晚期并發(fā)癥。早

23、反應(yīng)組織對治療時間反應(yīng)敏感，縮短治療時間早反應(yīng)組織損傷加重。早反應(yīng)組織對射線的反應(yīng)類似于腫瘤組織。,二、非常規(guī)分割照射的生物學(xué)基礎(chǔ),超分割：指在同樣的總治療時間內(nèi)用更多的分次數(shù)。一天內(nèi)多于一個分次，但分次劑量減少。 1.2Gy/次，每天2次，間隔6小時以上?？倓┝颗c常規(guī)放療相同，其目的是保護正常組織。加速分割：分次數(shù)增加，分次劑量保持不變，總治療時間縮短。 1.8~2Gy/次，每天2次，間隔6小時以上。加速超分割：總治療時間縮短，分

24、次數(shù)增加，比常規(guī)放療分次劑量小。 1.5Gy/次，每天3次，間隔6小時以上?？s短治療時間，可提高對腫瘤組織的控制率，但正常組織反應(yīng)大。,后程加速超分割：考慮照射后腫瘤細胞加速增生，開始4周常規(guī)分割，然后每天2次， 1.5Gy/次。療效較好，晚期反應(yīng)大但能耐受。,生物劑量：生物體輻射響應(yīng)程度的測量,三、生物劑量等效換算,第四節(jié)、提高放射生物學(xué)效應(yīng)的方法,一、增加氧在腫瘤細胞內(nèi)的飽和度二、放射增敏劑的臨床應(yīng)用三、放射防護劑的臨床應(yīng)用四