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1、主管主管藥師藥師考試輔導(dǎo)試輔導(dǎo)專業(yè)實(shí)踐能力專業(yè)實(shí)踐能力第1頁(yè)藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)1.藥物基因組學(xué)基本概念2.基因多態(tài)性藥物代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性藥物基因組學(xué)3.在個(gè)體化給藥中的應(yīng)用基因劑量效應(yīng)一、藥物基因組學(xué)一、藥物基因組學(xué)：基因（Gene）：生物體的遺傳單位，由脫氧核糖核酸（DNA）組成。DNA由4種核苷酸（A、T、C、G）組成?；蚪M（genome）：是指生物體單倍細(xì)胞中一套完整的遺傳物質(zhì)，包括所有的基因和基因間區(qū)域（即編碼

2、區(qū)和非編碼區(qū)）。人類基因組計(jì)劃是由序列（結(jié)構(gòu)）基因組學(xué)向功能基因組學(xué)的轉(zhuǎn)移。開啟了人類的“后基因組時(shí)代”。后基因組時(shí)代研究的重要方向：功能基因組學(xué)比較基因組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)藥物基因組學(xué)……藥物基因組學(xué)的產(chǎn)生藥物療效和毒副作用的個(gè)體間差異一直是困擾臨床治療的一個(gè)重大問(wèn)題。研究表明:除了病因、病情、藥物相互作用、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、肝腎功能等原因外，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物代謝酶、藥物作用靶標(biāo)等藥物效應(yīng)基因的多態(tài)性是影響藥物代謝與療效的關(guān)鍵因

3、素。在此基礎(chǔ)上提出了藥物基因組學(xué)的概念：研究人類基因變異和藥物反應(yīng)的關(guān)系，利用基因組學(xué)信息解答不同個(gè)體對(duì)同一藥物反應(yīng)存在差異的原因。藥物基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)和重要研究?jī)?nèi)容：1.藥物代謝酶的多態(tài)性同一基因位點(diǎn)上具有多個(gè)等位基因引起其多態(tài)性決定表型多態(tài)性和藥物代謝酶的活性造成不同個(gè)體間藥物代謝反應(yīng)的差異；產(chǎn)生藥物毒副作用、降低或喪失藥效的主要原因之一；2.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在藥物的吸收、排泄、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)等方面起重要作用

4、其變異對(duì)藥物吸收和消除具有重要意義；3.藥物作用受體的多態(tài)性使受體對(duì)特定藥物有不同親和力，導(dǎo)致藥物療效的不同。1.藥物代謝酶的多態(tài)性細(xì)胞色素P450酶（CYP）是藥物代謝的主要酶系。在細(xì)胞色素P450的亞群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19對(duì)許多藥物的效應(yīng)非常重要?！纠繆W美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑等質(zhì)子泵抑制劑由P450酶代謝，主要由CYP2C19部分由CYP3A4代謝。主管主管藥師藥師考試輔導(dǎo)試輔導(dǎo)專業(yè)實(shí)踐能力專業(yè)實(shí)踐能

5、力第2頁(yè)因此，CYP2C19的基因多態(tài)性（強(qiáng)、弱代謝）影響PPI的藥動(dòng)學(xué)，從而影響后者治療酸相關(guān)疾病的臨床效果。埃索美拉唑僅經(jīng)CYP3A4代謝。2.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性藥物進(jìn)入體內(nèi)方式除被動(dòng)擴(kuò)散外，細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮著非常重要的作用。【例】在高血壓的實(shí)驗(yàn)治療中，鹽敏感性高血壓大鼠的發(fā)病與好幾種基因有關(guān)，其中一個(gè)基因是編碼骨架蛋白的ADD1基因。ADD1基因的突變可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)能力，進(jìn)而導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)相關(guān)的高血壓。但人類中只有一部分出

6、現(xiàn)高血壓。這種ADD1突變所引起的高血壓是鹽敏感性的，因而對(duì)利尿劑治療敏感。3.藥物作用受體的多態(tài)性藥物受體變異與藥物作用之間有著密切的關(guān)系。【例】鴉片類藥物的主要作用于μ受體，已研究顯示鴉片受體基因的118位點(diǎn)具有多態(tài)性，其變異的發(fā)生率約為10%，在不同的種族中這種多態(tài)性有很大差別。突變后的鴉片受體蛋白對(duì)β內(nèi)啡肽的結(jié)合能力比天然受體的親和力大3倍。除該受體基因本身突變外，受體基因調(diào)節(jié)部位的多態(tài)性對(duì)于應(yīng)激、疼痛的耐受以及對(duì)藥物的成癮性等

7、方面均具有重要作用。二、個(gè)體化給藥中的應(yīng)用二、個(gè)體化給藥中的應(yīng)用：個(gè)體化給藥是合理用藥的核心。目前，主要的方法是測(cè)定血藥濃度，以藥代動(dòng)力學(xué)原理計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案，這對(duì)于血液濃度與藥效相統(tǒng)一的藥物是可行的。但對(duì)于血藥濃度與藥效不一致的藥物如何達(dá)到個(gè)體化給藥，并沒(méi)有比較可靠的方法。藥物基因組學(xué)以與藥物效應(yīng)有關(guān)的基因?yàn)榘悬c(diǎn)，以基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性為平臺(tái)，“研究遺傳基因及基因變異對(duì)藥物效應(yīng)的影響。也就是研究從表型到基因

8、型的藥物反應(yīng)的個(gè)體多樣性。這就彌補(bǔ)了只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥的不足“為以前無(wú)法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案”為臨床個(gè)體化給藥開辟了一個(gè)新的途徑。2005年羅氏診斷公司的基因芯片產(chǎn)品AmpliChipCYP450是世界上第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床診斷的藥物基因組學(xué)基因芯片產(chǎn)品，該基因芯片可檢測(cè)CYP2D6和CYP2C19基因多態(tài)性；我國(guó)衛(wèi)生部2007年頒布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)?zāi)夸洝肥状螌⑴c臨床個(gè)體化用藥相關(guān)的基因檢測(cè)項(xiàng)目納入其中；