分析室系統(tǒng)化研究

1、分析室系統(tǒng)化研究及申報(bào)資料的撰寫,2,,,,,,3,4,1. 撰寫調(diào)研報(bào)告,1.1. 參加合成室（或制劑室）組織的開題報(bào)告會(huì) 項(xiàng)目名稱 注冊(cè)類別 研究現(xiàn)狀 上市情況 可能的合成路線（或處方工藝） 專利情況,5,1.2.查閱文獻(xiàn),6,1.3.設(shè)計(jì)研究方案 1.3.1. 起始原料、中間體研究方案,7,1.3.2. 原料藥研究方案1.3.2.1.理化性質(zhì),8,1.3.2. 原料藥研究方案1.3.2.2.鑒別

2、 選擇專屬性強(qiáng)，靈敏度高，重現(xiàn)性好，操作簡(jiǎn)便、快速的鑒別方法。,9,1.3.2. 原料藥研究方案1.3.2.3.檢查,10,1.3.2.3.檢查（續(xù)表）,11,1.3.2. 原料藥研究方案1.3.2.3. 含量測(cè)定,12,1.3.3. 藥物制劑研究方案1.3.3.1. 性狀 應(yīng)具體描述藥品的顏色和外型，片劑如為包衣片，應(yīng)除去包衣后，就片心的顏色進(jìn)行描述。膠囊劑應(yīng)在說明為膠丸或硬膠囊后，對(duì)內(nèi)容物的顏色形狀均應(yīng)記述。注射

3、液一般應(yīng)為澄明液體，顏色應(yīng)根據(jù)藥品顏色色號(hào)相應(yīng)描述，以黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液為基準(zhǔn)，淺于1號(hào)稀釋一倍的為“無色”，介于1、2號(hào)間的為“幾乎無色”，介于2、4號(hào)間為“微黃色”，介于4、6號(hào)間為“淡黃色”，介于6、8號(hào)間為“黃色”。,13,1.3.3. 藥物制劑研究方案1.3.3.2. 鑒別制劑的鑒別試驗(yàn)，在設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案時(shí)除盡可能采用與原料藥相同方法外，還應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）制劑中均加有輔料，不宜用物理常數(shù)作為鑒別；（2）某些制劑的主藥含

4、量甚微必須采用靈敏度較高、專屬性較強(qiáng)、操作較簡(jiǎn)便的方法。（3）由于制劑中共存藥物（復(fù)方制劑）和輔料的干擾，應(yīng)分離除去。（4）對(duì)于含量測(cè)定采用紫外分光光度法或HPLC、GC法測(cè)定的藥品，可以最大吸收波長(zhǎng)（或特定波長(zhǎng)下吸光度吸光度比值）及保留時(shí)間的一致性作鑒別。（5）對(duì)異構(gòu)體藥物制劑應(yīng)有專屬性強(qiáng)的鑒別方法。,14,1.3.3. 藥物制劑研究方案1.3.3.3. 檢查,15,1.3.3. 藥物制劑研究方案1.3.3.3. 檢查（續(xù)表

5、）,16,1.3.3. 藥物制劑研究方案1.3.3.4. 含量測(cè)定,17,1.4. 對(duì)照品、儀器、試劑計(jì)劃對(duì)于項(xiàng)目研究中所涉及到對(duì)照品（包括雜質(zhì)對(duì)照品、重要中間體）、對(duì)照制劑（國(guó)內(nèi)外已上市銷售的制劑），要查清生產(chǎn)廠家（或供應(yīng)公司）、價(jià)格，計(jì)算質(zhì)量研究用量，并提前做購(gòu)買計(jì)劃。另外對(duì)研究中所用的特殊儀器和試劑，也需提前計(jì)劃。自制對(duì)照品應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量研究前計(jì)算用量，同時(shí)需進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量研究工作，并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,18,1.5. 工

6、作計(jì)劃對(duì)起始原料、中間體、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察等研究時(shí)間進(jìn)行初步安排。1.6. 撰寫調(diào)研報(bào)告及開題報(bào)告撰寫調(diào)研報(bào)告及開題報(bào)告內(nèi)容應(yīng)包括：文獻(xiàn)綜述、初步研究方案、工作計(jì)劃、可能遇到的困難及需相關(guān)部門提供的資料、樣品等，其中開題報(bào)告需采用PPT形式。,19,2. 原輔料、中間體內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂,2.1. 起始原料 2.1.1.質(zhì)量要求 起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求

7、建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對(duì)具有手性的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度，同時(shí)應(yīng)對(duì)該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。,20,2.1. 起始原料 2.1.2. 質(zhì)量研究 首先按照生產(chǎn)廠家提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的合理性進(jìn)行驗(yàn)證。一般廠家的標(biāo)準(zhǔn)都比較簡(jiǎn)單，有時(shí)無含量測(cè)定項(xiàng)或無有關(guān)物質(zhì)測(cè)定項(xiàng)，按照廠家提供的反應(yīng)原料、中間體

8、對(duì)含量或有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法進(jìn)行研究，含量測(cè)定方法最好采用容量法，以指示劑顏色變化確定終點(diǎn)，同時(shí)以電位滴定法對(duì)方法的可行性進(jìn)行驗(yàn)證，如容量法不可行，可采用HPLC法；有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法可選用TLC法、HPLC法、GC法等，研究方法同成品，需進(jìn)行流動(dòng)相選擇、波長(zhǎng)選擇、分離度、檢測(cè)限測(cè)定、破壞性、溶液穩(wěn)定性等試驗(yàn)，并根據(jù)實(shí)際測(cè)定結(jié)果和合成工藝的需要制訂合理的范圍。另外按照起始原料的需要及工藝要求，增加比旋度、折光率、餾程、對(duì)映體含量等的標(biāo)準(zhǔn)。,2

9、1,2.1. 起始原料 2.1.3. 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 一般要求對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑應(yīng)制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面：（1）對(duì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述；（2）要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝；（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求，如對(duì)于必須在干燥條件下進(jìn)行的

10、反應(yīng)，需要對(duì)起始原料或試劑中的水分含量進(jìn)行嚴(yán)格的要求和控制；若起始原料為手性化合物，需要對(duì)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度有一定的要求。,22,2.1. 起始原料 2.1.4. 樣品檢測(cè) 起始原料的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂好以后，對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)并發(fā)檢驗(yàn)報(bào)告，并按“原始記錄撰寫要求”記錄起始原料、中間體的原始記錄本上。對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)精制后的樣品重新檢測(cè)并發(fā)報(bào)告。,23,2.2. 中間體2.2.1. 新結(jié)構(gòu)的中間體

11、一般情況下應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并對(duì)理化常數(shù)、質(zhì)量控制（定性、定量）進(jìn)行研究。結(jié)構(gòu)研究：一般應(yīng)進(jìn)行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時(shí)進(jìn)行二維相關(guān)譜）和質(zhì)譜等研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解度等。質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等。,24,2.2. 中間體2.2.2. 已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體一般情況下應(yīng)對(duì)其理化常數(shù)、質(zhì)量（定性、定量）進(jìn)行研究，根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提

12、供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。理化常數(shù)測(cè)定一般應(yīng)包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解度等，并與文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)數(shù)據(jù)比較。質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等。結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。,25,2.2. 中間體2.2.3. 已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體一般情況下應(yīng)對(duì)其理化常數(shù)進(jìn)行研究，并與文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較，同時(shí)還應(yīng)對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行研究，并根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料

13、。理化常數(shù)測(cè)定一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解度等。質(zhì)量研究一般包括：采用 TLC、HPLC、GC 等方法，對(duì)其在反應(yīng)過程中進(jìn)行定量或定性控制。結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。,26,2.2. 中間體2.2.4.質(zhì)量研究及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （1）熔點(diǎn)：根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和實(shí)際測(cè)定結(jié)果制訂熔點(diǎn)范圍；（2）折光率：對(duì)于液態(tài)中間體需要檢測(cè)折光率；（3）含量：最好采用容量法，

14、如果能購(gòu)買到對(duì)照品，也可采用紫外分光光度法和色譜法（HPLC法、GC法），研究方法及原始記錄的撰寫依照成品進(jìn)行；（4）有關(guān)物質(zhì)：可采用TLC法、HPLC法、GC法等；（5）光學(xué)純度：對(duì)于有手性中心的藥物，可以通過測(cè)定比旋度進(jìn)行初步的控制，然后采用HPLC法對(duì)手性中間體進(jìn)行異構(gòu)體分離，并按照工藝需要制訂合適的限度。（6）干燥失重（水分測(cè)定）：對(duì)于合成工藝中對(duì)水含量要求較高的中間體需進(jìn)行該項(xiàng)檢查。（7）其他：按照工藝路線要求及中間體

15、的特性需要增加的特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目。 要求：對(duì)于每個(gè)中間體都需進(jìn)行詳細(xì)質(zhì)量研究，研究方法同成品，根據(jù)研究結(jié)果制訂內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)中間體進(jìn)行檢驗(yàn)并發(fā)報(bào)告。所有的研究過程及研究結(jié)果都要按“原始記錄撰寫要求”記錄在起始原料、中間體的原始記錄本上。,27,2.2. 中間體2.2.4.質(zhì)量研究及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （1）熔點(diǎn)：根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和實(shí)際測(cè)定結(jié)果制訂熔點(diǎn)范圍；（2）折光率：對(duì)于液態(tài)中間體需要檢測(cè)折光率；（3）含量：最好采用容量法，如果

16、能購(gòu)買到對(duì)照品，也可采用紫外分光光度法和色譜法（HPLC法、GC法），研究方法及原始記錄的撰寫依照成品進(jìn)行；（4）有關(guān)物質(zhì)：可采用TLC法、HPLC法、GC法等；（5）光學(xué)純度：對(duì)于有手性中心的藥物，可以通過測(cè)定比旋度進(jìn)行初步的控制，然后采用HPLC法對(duì)手性中間體進(jìn)行異構(gòu)體分離，并按照工藝需要制訂合適的限度。（6）干燥失重（水分測(cè)定）：對(duì)于合成工藝中對(duì)水含量要求較高的中間體需進(jìn)行該項(xiàng)檢查。（7）其他：按照工藝路線要求及中間體的特

17、性需要增加的特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目。 要求：對(duì)于每個(gè)中間體都需進(jìn)行詳細(xì)質(zhì)量研究，研究方法同成品，根據(jù)研究結(jié)果制訂內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)中間體進(jìn)行檢驗(yàn)并發(fā)報(bào)告。所有的研究過程及研究結(jié)果都要按“原始記錄撰寫要求”記錄在起始原料、中間體的原始記錄本上。,28,2.3. 制劑原輔料的檢測(cè) （1） 原料：對(duì)于購(gòu)買其他廠家生產(chǎn)的制劑用原料，需要供應(yīng)商提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告等，原料進(jìn)廠后，需按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原料進(jìn)行全檢，并按制劑工藝的要求適當(dāng)增訂項(xiàng)目。（2）

18、輔料：對(duì)于常用的且經(jīng)過質(zhì)保部檢驗(yàn)的輔料，將不再對(duì)其檢驗(yàn)。對(duì)非常用的且未經(jīng)質(zhì)保部檢驗(yàn)的輔料，需供應(yīng)商提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告，并按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)輔料進(jìn)行檢驗(yàn)，按制劑工藝的要求對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。 要求：對(duì)于原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（及修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、檢驗(yàn)結(jié)果、檢驗(yàn)白報(bào)告都要詳細(xì)記錄在原輔料的原始記錄上。,29,2.4. 初步質(zhì)量研究 按照設(shè)計(jì)方案對(duì)主要項(xiàng)目（包括熔點(diǎn)、溶出度、含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、光學(xué)純度等）進(jìn)行初步質(zhì)量研究

19、。如有關(guān)物質(zhì)采用TLC法時(shí)，需要選擇展開劑、顯色劑，同時(shí)進(jìn)行分離度（包括中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、成品的分離）試驗(yàn)、破壞性試驗(yàn)、溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)；而采用HPLC法時(shí)，需要確定色譜柱、流動(dòng)相（對(duì)多種流動(dòng)相進(jìn)行選擇）、檢測(cè)器（檢測(cè)波長(zhǎng)）、流速、樣品制備方法等，采用GC法時(shí)，需要確定色譜柱、載氣、檢測(cè)器、升溫方式、樣品制備方法等，均需對(duì)方法的可行性進(jìn)行驗(yàn)證。如對(duì)溶出度初步研究時(shí)，需要確定溶出介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、檢測(cè)方法等。 要求：對(duì)重點(diǎn)檢測(cè)項(xiàng)目

20、都要進(jìn)行細(xì)致的研究，對(duì)方法的可行性進(jìn)行初步的驗(yàn)證，研究過程和驗(yàn)證資料都要詳細(xì)記錄在原始記錄中，為今后正式質(zhì)量研究打下良好的基礎(chǔ)。,30,3.質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察及申報(bào)資料的撰寫,3.1.質(zhì)量研究及申報(bào)資料的撰寫 3.1.1.原料藥質(zhì)量研究及申報(bào)資料的撰寫 3.1.1.1. 原料及對(duì)照品來源原料：需寫明原料的生產(chǎn)單位及批號(hào)。對(duì)照品（包括雜質(zhì)對(duì)照品）：需注明對(duì)照品的生產(chǎn)廠家、批號(hào)、含量、雜質(zhì)（若為已知雜質(zhì)需注明雜質(zhì)名稱及含量，另

21、外需寫明最大未知雜質(zhì)的含量）、光學(xué)純度等。 3.1.1.2. 含量限度 根據(jù)現(xiàn)行版中國(guó)藥典的要求及三批樣品（或多批樣品）的測(cè)定結(jié)果（注明測(cè)定方法，如采用非水滴定法），制訂含量測(cè)定限度。一般為按干燥品（或無水物）計(jì)算含量（應(yīng)寫明分子式）不得少于98.5%（或98.0%、99.0%），上限一般為101.0%，如上限為102.0%，則應(yīng)寫為含量應(yīng)為98.5%（或98.0%、99.0%）～102.0%。,31,3.1.1.原料藥質(zhì)量研究及申

22、報(bào)資料的撰寫 3.1.1.1. 原料及對(duì)照品來源原料：需寫明原料的生產(chǎn)單位及批號(hào)。對(duì)照品（包括雜質(zhì)對(duì)照品）：需注明對(duì)照品的生產(chǎn)廠家、批號(hào)、含量、雜質(zhì)（若為已知雜質(zhì)需注明雜質(zhì)名稱及含量，另外需寫明最大未知雜質(zhì)的含量）、光學(xué)純度等。 3.1.1.2. 含量限度 根據(jù)現(xiàn)行版中國(guó)藥典的要求及三批樣品（或多批樣品）的測(cè)定結(jié)果（注明測(cè)定方法，如采用非水滴定法），制訂含量測(cè)定限度。一般為按干燥品（或無水物）計(jì)算含量（應(yīng)寫明分子式）不得少于

23、98.5%（或98.0%、99.0%），上限一般為101.0%，如上限為102.0%，則應(yīng)寫為含量應(yīng)為98.5%（或98.0%、99.0%）～102.0%。,32,3.1.1.3.1. 外觀性狀對(duì)于性狀中描述為“結(jié)晶性”顆粒或粉未，需使用偏振光顯微鏡進(jìn)行檢測(cè)，而不能僅僅采用目測(cè)，在申報(bào)資料中需注明儀器型號(hào)、生產(chǎn)廠家。對(duì)顏色范圍的制訂需通過多批樣品的測(cè)定結(jié)果。對(duì)藥物的遇光變色、易吸濕（需進(jìn)行引濕性試驗(yàn)）、風(fēng)化、揮發(fā)等情況應(yīng)進(jìn)行如實(shí)描述。

24、3.1.1.3.2. 熔點(diǎn)（1）儀器：寫明儀器型號(hào)及生產(chǎn)廠家。（2）方法及結(jié)果：按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄Ⅵ C測(cè)定，傳溫液為硅油，升溫速度為1.5℃/分，并將試驗(yàn)結(jié)果列表。在結(jié)論要將熔點(diǎn)制訂的范圍進(jìn)行說明，如文獻(xiàn)依據(jù)等。,33,3.1.1.原料藥質(zhì)量研究及申報(bào)資料的撰寫 3.1.1.3. 理化常數(shù) 3.1.1.3.3. 溶解度 （1）試劑（列出每種試劑的名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)）（2）方法及結(jié)果： 根據(jù)現(xiàn)行版

25、中國(guó)藥典二部凡例溶解度項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定，分別稱取樣品細(xì)粉適量，加入不同的溶劑，在25℃每隔5分鐘振搖30秒，觀察30分鐘內(nèi)溶解情況，測(cè)定結(jié)果列表。對(duì)產(chǎn)品在上述溶劑中的溶解情況進(jìn)行小結(jié)。（在質(zhì)量研究時(shí)可對(duì)5種以上不同極性且比較常用的溶劑或酸液、堿液進(jìn)行溶解度試驗(yàn)，但在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)溶劑種類一般不要超過5種。）,34,3.1.1.3.4. 比旋度（1）儀器及試劑：（需寫明儀器的型號(hào)、生產(chǎn)廠家，試劑的名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)）。（2）方

26、法與結(jié)果：寫明樣品的配制方法，依法測(cè)定（中國(guó)藥典2005年版二部附錄Ⅵ E），對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果列表并進(jìn)行小結(jié)。注：需要對(duì)比旋度限度范圍提供依據(jù)，多是根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)；另外最好采用不同的溶劑（在申報(bào)資料中均要列出）考察其旋光性質(zhì)，并測(cè)定旋光度或比旋度。不要將旋光度和比旋度混淆，旋光度的單位為“°”，英文為The optical rotation；而比旋度單位為“(°)·ml·dm-1·g-1”，

27、 但在國(guó)內(nèi)習(xí)慣將“°”作為其單位，英文為The specific optical rotation。）,35,3.1.1.3.5. 折光率（1）儀器：（需寫明儀器的型號(hào)、生產(chǎn)廠家）（2）方法與結(jié)果：取本品依法（中國(guó)藥典2005年版二部附錄Ⅵ F）測(cè)定，結(jié)果列表。（采用鈉光譜的D線，除另有規(guī)定外，供試品溫度為20℃） 結(jié)論：（在結(jié)論中也需說明限度范圍的選擇依據(jù)。）3.1.1.3.6. 相對(duì)密度（1）采用方法：注明

28、是比重瓶法還是韋氏比重秤法（適合于測(cè)定易揮發(fā)的液體），采用比重瓶法時(shí)，需寫明規(guī)格（常用5、10、25或50ml），而使用韋氏比重秤時(shí)需寫明儀器型號(hào)及生產(chǎn)廠家。（2）結(jié)果：將測(cè)得結(jié)果列表，并需說明限度范圍的選擇依據(jù)。 注：相對(duì)密度可反映物質(zhì)的純度。純物質(zhì)的相對(duì)密度在特定條件下為不變的常數(shù)。若純度不夠，其相對(duì)密度的測(cè)定值會(huì)隨著純度的變化而改變。液體原料藥應(yīng)考察其相對(duì)密度。,36,3.1.1.3.7. 凝點(diǎn)和餾程（1）方法：均要寫

29、明參照現(xiàn)行版藥典方法。將試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象及注意事項(xiàng)在資料中注明。（2）結(jié)果：將測(cè)得結(jié)果列表，并將結(jié)論放在表后。注：凝點(diǎn)系指一種物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)停留不變的最高溫度。物質(zhì)的純度變更，凝點(diǎn)亦隨之改變。液體原料藥應(yīng)考察其是否具有一定的凝點(diǎn)。某些液體藥物具有一定的餾程，測(cè)定餾程可以區(qū)別或檢查藥物的純雜程度。,37,3.1.1.3.8. 酸值（碘值、皂化值、羥值）（1）試劑：需寫明名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)。（2

30、）方法與結(jié)果：取本品依法（中國(guó)藥典2005年版二部附錄Ⅶ H）測(cè)定，結(jié)果見表。（對(duì)于有特殊要求的藥物需要寫在資料中注明。）結(jié)論：（在結(jié)論中需說明限度范圍的制訂依據(jù)。）注：碘值、酸值、皂化值、羥值等是脂肪與脂肪油類藥物的重要理化性質(zhì)指標(biāo)，在此類藥物的質(zhì)量研究中應(yīng)進(jìn)行研究。,38,3.1.1.4. 鑒別3.1.1.4.1. 化學(xué)鑒別（1）試劑：需寫明試劑名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)。（2）反應(yīng)機(jī)理：對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行描述，說明由于藥品結(jié)

31、構(gòu)中存在的何種基團(tuán)而引起的顏色、沉淀、產(chǎn)生氣體等反應(yīng)。（3）方法及結(jié)果：詳細(xì)寫明試驗(yàn)方法，必要時(shí)需進(jìn)行空白試驗(yàn)，并將試驗(yàn)結(jié)果列表。在表后寫上結(jié)論。,39,3.1.1.4.2. 紫外鑒別（1）儀器及試劑：（需寫明紫外儀器的型號(hào)、生產(chǎn)廠家，所使用試劑的名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)），若紫外鑒別采用含量測(cè)定項(xiàng)下方法，此項(xiàng)則不用寫。（2）方法與結(jié)果：寫明樣品的制備及檢測(cè)方法，將檢測(cè)結(jié)果列表，并進(jìn)行小結(jié)。（3）在資料后需附上紫外掃描圖。

32、 注：紫外分光光度法應(yīng)規(guī)定在指定溶劑中的最大吸收波長(zhǎng)，必要時(shí)，規(guī)定最小吸收波長(zhǎng)；或規(guī)定幾個(gè)最大吸收波長(zhǎng)處的吸光度比值或特定波長(zhǎng)處的吸光度，以提高鑒別的專屬性。,40,3.1.1.4.3. HPLC鑒別（1）儀器及試劑：（需寫明HPLC儀器、色譜柱的型號(hào)、生產(chǎn)廠家，所使用試劑的名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)）。（2）方法與結(jié)果：寫明樣品的制備及檢測(cè)方法（包括色譜條件），將檢測(cè)結(jié)果列表，并進(jìn)行小結(jié)。（3）在資料后需附上HPLC鑒別圖。

33、如HPLC鑒別采用含量測(cè)定項(xiàng)或有關(guān)物質(zhì)測(cè)定項(xiàng)下的方法，則儀器及試劑、色譜條件則不用重述。,41,3.1.1.4.4. TLC鑒別（1）儀器及試劑：需寫明所用儀器（包括紫外燈、烘箱等）的型號(hào)、生產(chǎn)廠家及使用試劑（包括固定相）的名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)，另外還需寫明對(duì)照品的生產(chǎn)廠家、批號(hào)及顯色劑（現(xiàn)行版中國(guó)藥典未登錄）的制備方法。對(duì)于薄層板需要特殊處理的在資料中要詳細(xì)說明。（2）方法與結(jié)果：寫明樣品、對(duì)照品的制備及檢測(cè)方法（注明展開

34、劑的比例、烘箱的溫度、紫外燈的波長(zhǎng)等），將檢測(cè)結(jié)果列表，并進(jìn)行小結(jié)。（3）在資料后需附上TLC鑒別圖。,42,3.1.1.4.5. 紅外鑒別（1）儀器及試劑：（需寫明紅外儀器的型號(hào)、生產(chǎn)廠家，所使用溴化鉀（或氯化鉀）等試劑的名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)）。（2）方法與結(jié)果：（寫明樣品的處理方法及測(cè)定結(jié)果，并進(jìn)行小結(jié)）。如稱取溴化鉀約200mg于研缽中，研成細(xì)粉，加入供試品約2mg，充分混合并研成均勻的細(xì)粉，參照中國(guó)藥典2005年版二

35、部附錄Ⅵ C方法進(jìn)行測(cè)定。 注：對(duì)于通過加入溶劑或重結(jié)晶改變晶型或者通過其他方式處理樣品，需在申報(bào)資料中詳細(xì)說明。,43,3.1.1.5. 檢查檢查項(xiàng)目通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容。藥物按既定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等，因此要進(jìn)行質(zhì)量研究，并結(jié)合實(shí)際制訂出能真實(shí)反映產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項(xiàng)目，以保證藥品的安全有效。3.1.1.5.1. 溶液的澄清度

36、及顏色（1）試劑：需寫明名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)。（2）方法與結(jié)果：如取本品約0.5g，加甲醇25ml溶解，溶液應(yīng)澄清無色；如顯渾濁，與2號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液（中國(guó)藥典2005年版二部附錄Ⅸ B）比較，不得更濃；如顯色，與黃色1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（中國(guó)藥典2005年版二部附錄Ⅸ A）比較，不得更深。將檢測(cè)結(jié)果列表并進(jìn)行小結(jié)。注：檢查該項(xiàng)的溶劑應(yīng)首選水，對(duì)選擇其他溶劑需要在資料中進(jìn)行說明依據(jù)。,44,3.1.1.5.2. pH值測(cè)定（1）儀

37、器及試劑：（需寫明酸度計(jì)的型號(hào)、生產(chǎn)廠家，若使用水以外的其他溶劑需注明名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)）。（2）方法與結(jié)果：說明樣品溶液的配制方法，并將測(cè)定結(jié)果列表。在表后進(jìn)行小結(jié)，對(duì)pH值制訂范圍進(jìn)行說明。（3）需注明測(cè)定過程中的注意事項(xiàng)。,45,3.1.1.5.3. 干燥失重（1）儀器：需寫明烘箱的型號(hào)、生產(chǎn)廠家。（2）方法與結(jié)果：寫明烘箱（或恒溫減壓）干燥溫度、干燥時(shí)間，對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行列表。注：如果在干燥失重過程中出現(xiàn)樣品升華

38、、熔化或不能恒重需在資料中說明。3.1.1.5.4. 水分測(cè)定（1）儀器及試劑：寫明水分測(cè)定儀的的型號(hào)、生產(chǎn)廠家，費(fèi)休氏液及溶劑（一般使用甲醇）生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)。（2）方法與結(jié)果：寫明試驗(yàn)方法，對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行列表。注：如果選擇甲醇以外的其他溶劑需要說明，并注明試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)（如濕度等），對(duì)于含結(jié)晶水的藥物通常應(yīng)測(cè)定水分，再結(jié)合其他試驗(yàn)研究確定所含結(jié)晶水的數(shù)目，質(zhì)量研究中一般應(yīng)同時(shí)進(jìn)行干燥失重和水分測(cè)定，并對(duì)二者結(jié)果進(jìn)行

39、比較。,46,3.1.1.5.5. 熾灼殘?jiān)?）儀器及試劑：寫明馬沸爐的的型號(hào)、生產(chǎn)廠家，硫酸的生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)。（2）方法與結(jié)果：寫明試驗(yàn)方法，對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行列表。一般取樣品1.0g進(jìn)行試驗(yàn)，對(duì)于氟化物需選擇鉑坩堝。 注：應(yīng)注明試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)，一般化藥熾灼殘?jiān)姆秶坏眠^0.1%，若超過該限度則需進(jìn)行說明。3.1.1.5.6. 重金屬（1）試劑：寫明試劑的生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)。（2）方法與結(jié)果：寫明試驗(yàn)方

40、法（現(xiàn)行藥典中有3種方法），對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行列表。如：取熾灼殘?jiān)?xiàng)下的殘?jiān)凑罩袊?guó)藥典2005年版二部附錄Ⅷ H重金屬檢查第二法，依法檢查。對(duì)測(cè)定結(jié)果列表。注：一般注射劑、皮膚制劑所用原料重金屬的限度一般不得超過百萬分之十。,47,3.1.1.5.7. 異構(gòu)體測(cè)定3.1.1.5.7.1. 異構(gòu)體名稱及結(jié)構(gòu)式3.1.1.5.7.2. 文獻(xiàn)資料：列出所研究項(xiàng)目手性分離的文獻(xiàn)，并對(duì)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行小結(jié)，按照文獻(xiàn)初步選擇試驗(yàn)方法。（若無文獻(xiàn)，

41、一般首先采用HPLC法進(jìn)行試驗(yàn)，一方面采用手性柱直接分離，并對(duì)正相法和反相法進(jìn)行比較；另一方面，可先將被測(cè)藥物衍生化，再用普通色譜柱。另外還可采用毛細(xì)管電泳法等。）3.1.1.5.7.3. 儀器及試劑（1）儀器：將所用重要儀器均要列出，包括HPLC儀器、天平等的型號(hào)及生產(chǎn)廠家。（2）試劑：將所用試劑名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)均要列出。（3）對(duì)照品：寫明對(duì)照品的來源、批號(hào)、含量、有關(guān)物質(zhì)、光學(xué)純度等。3.1.1.5.7.4. 方

42、法初步選擇 按照文獻(xiàn)方法及設(shè)計(jì)的方法進(jìn)行逐一試驗(yàn)，從中初步選擇一種簡(jiǎn)單、方便、分離度高的檢驗(yàn)方法。方法一：方法二：……每種方法均要寫明色譜條件、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)結(jié)果。然后選擇一種較好的方法進(jìn)行驗(yàn)證。,48,3.1.1.5.7. 異構(gòu)體測(cè)定（續(xù)）3.1.1.5.7.5. 方法驗(yàn)證（1）流動(dòng)相選擇：對(duì)三種以上的流動(dòng)相進(jìn)行選擇；（2）檢測(cè)限測(cè)定：對(duì)兩種對(duì)映體檢測(cè)限均要進(jìn)行測(cè)定；（3）溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)：溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)需做12

43、小時(shí)以上。（4）線性范圍測(cè)定：（5）加樣回收率試驗(yàn)：（6）檢測(cè)方法：根據(jù)上述研究結(jié)果確定對(duì)映體檢測(cè)方法，根據(jù)文獻(xiàn)資料、對(duì)映體的毒副作用、實(shí)際測(cè)定結(jié)果確定限度。3.1.1.5.7.6. 樣品測(cè)定3.1.1.5.7.7. 小結(jié),49,3.1.1.5.8. 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 包括TLC、HPLC、GC、毛細(xì)管電泳等方法，現(xiàn)以HPLC法為例。3.1.1.5.8.1. 合成路線 將藥品的合成工藝路線（包括起始原料合成路線）

44、列出，從路線中確定起始原料（需注明生產(chǎn)廠家、批號(hào)）、中間體、副產(chǎn)物及試劑。3.1.1.5.8.2. 文獻(xiàn)資料：列出所查閱文獻(xiàn)內(nèi)容，并對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行小結(jié)，通過文獻(xiàn)獲知主要的降解產(chǎn)物，按照文獻(xiàn)初步選擇試驗(yàn)方法。（若查不到文獻(xiàn)，則需根據(jù)藥品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)有關(guān)物質(zhì)的研究方法。）3.1.1.5.8.3. 儀器及試劑（1）儀器：將所用重要儀器均要列出，包括HPLC儀器、天平等的型號(hào)及生產(chǎn)廠家。（2）試劑：將所用試劑名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)均要列

45、出。,50,3.1.1.5.8. 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定（續(xù)二） 3.1.1.5.8.4. 方法初步選擇按照文獻(xiàn)方法及設(shè)計(jì)的方法（需包括正相系統(tǒng)和反相系統(tǒng)）進(jìn)行逐一試驗(yàn)，從中初步選擇一種簡(jiǎn)單，方便，能使起始原料（包括起始原料合成時(shí)所用的原料、中間體）、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、聚合物和成品有效分離的檢測(cè)方法。波長(zhǎng)的初選：取起始原料（包括起始原料合成路線中的反應(yīng)原料、中間體）、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、聚合物和成品適量，加甲醇溶解并稀釋至含2

46、0～50µg/ml的溶液，在190～600nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，綜合考慮選擇初始波長(zhǎng)。然后以此波長(zhǎng)進(jìn)行下列試驗(yàn)：方法一：方法二：……每種方法均要寫明色譜條件、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)結(jié)果。然后選擇一種較好的方法進(jìn)行驗(yàn)證。,51,3.1.1.5.8. 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定（續(xù)三） 3.1.1.5.8.5. 方法驗(yàn)證（1）流動(dòng)相選擇：按初步確定的方法對(duì)三種以上流動(dòng)相選擇，對(duì)的流動(dòng)相進(jìn)行選擇（波長(zhǎng)為初選波長(zhǎng)），對(duì)選擇結(jié)果進(jìn)行列表，表中數(shù)據(jù)包

47、括保留時(shí)間、分離度、理論板數(shù)、拖尾因子等。（2）波長(zhǎng)選擇：① 取起始原料（包括起始原料合成路線中的反應(yīng)原料、中間體）、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、聚合物和成品的混合溶液注入液相色譜儀，采用DAD檢測(cè)器，通過等紫外吸收?qǐng)D選擇各成分都有較強(qiáng)吸收的波長(zhǎng)；② 取破壞性試驗(yàn)項(xiàng)下的溶液進(jìn)行DAD檢測(cè)，通過等紫外吸收?qǐng)D選擇降解產(chǎn)物均有較強(qiáng)吸收的波長(zhǎng)；（3）破壞性試驗(yàn)：取成品分別進(jìn)行酸、堿、氧化、高溫破壞，破壞后主成分應(yīng)保留80%以上，通過外標(biāo)法

48、計(jì)算物料平衡（若樣品不能完全溶解，可通過將溶劑蒸干，再選擇合適的溶劑溶解）。（4）溶劑干擾試驗(yàn)：一般采用流動(dòng)相作溶劑，有時(shí)因溶解需要選用甲醇、乙腈等有機(jī)溶劑，在方法研究時(shí)需進(jìn)行溶劑干擾試驗(yàn)。（5）檢測(cè)限測(cè)定：對(duì)起始原料（包括起始原料合成路線中的反應(yīng)原料、中間體）、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、聚合物和成品檢測(cè)限均要進(jìn)行測(cè)定；,52,3.1.1.5.8. 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定（續(xù)四）（6）溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)：溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)需做12小時(shí)以上。（7）

49、耐用性：考察流動(dòng)相組成、不同廠家及不同批次色譜柱、流速、柱溫等的微小變化對(duì)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的影響。（8）線性范圍：對(duì)于采用對(duì)照品測(cè)定雜質(zhì)時(shí)需進(jìn)行線性范圍測(cè)定，考察范圍應(yīng)為擬規(guī)定限度的±20%。（9）準(zhǔn)確度（相當(dāng)于回收率）：在樣品中加入已知量的雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定，一般需考慮在規(guī)定的范圍內(nèi)，制備3個(gè)不同濃度的試樣，各測(cè)定3次，共測(cè)定9次，計(jì)算已加入量回收率。（10）檢測(cè)方法：根據(jù)上述研究結(jié)果確定有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的檢測(cè)方法。根據(jù)文獻(xiàn)資料、雜

50、質(zhì)的毒副作用、實(shí)際測(cè)定結(jié)果、及雜質(zhì)測(cè)定技術(shù)指導(dǎo)原則確定限度。對(duì)于已知雜質(zhì)可采用對(duì)照品法或校正因子法（已知雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在0.9-1.1范圍內(nèi)時(shí)，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出0.9-1.1范圍時(shí)，宜用雜質(zhì)對(duì)照品法計(jì)算含量）。對(duì)含量較低的未知雜質(zhì)可采用自身對(duì)照法。理想的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法為已知雜質(zhì)對(duì)照品法和未知雜質(zhì)不加校正因子的自身對(duì)照法。,53,3.1.1.5.8. 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定（續(xù)五）原料藥雜質(zhì)限度（技術(shù)指導(dǎo)原則）

51、由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證，如 HPLC 與 TLC 及 HPLC 與 CE 的互相補(bǔ)充，反相 HPLC系統(tǒng)與正相 HPLC 系統(tǒng)的相互補(bǔ)充，HPLC 不同檢測(cè)器檢測(cè)結(jié)果的相互補(bǔ)充等。 3.1.1.5.8.6. 樣品測(cè)定：對(duì)超過質(zhì)控限度的雜質(zhì)需進(jìn)行詳細(xì)說明，并對(duì)樣品穩(wěn)定性進(jìn)行重點(diǎn)考察。3.1.1.5.8.7. 小結(jié),54,3.1.1.5.9.

52、有機(jī)殘留溶劑測(cè)定 采用氣相色譜法，對(duì)“有關(guān)物質(zhì)測(cè)定”項(xiàng)下合成路線中所使用溶劑、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)副產(chǎn)物的檢測(cè)方法進(jìn)行研究。根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容選擇氣相色譜柱及了解各種溶劑的出峰順序，溶解樣品的溶劑一般選擇DMF、DMAc、DMSO、水等。3.1.1.5.9.1. 儀器及試劑（1）儀器：氣相色譜儀、色譜柱、天平等的型號(hào)及生產(chǎn)廠家。（2）試劑：將所用試劑名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)均要列出。3.1.1.5.9.2. 方法初步選擇按照文獻(xiàn)

53、方法及設(shè)計(jì)的方法進(jìn)行逐一試驗(yàn)，從中初步選擇一種簡(jiǎn)單，方便，分離度高的檢測(cè)方法。方法一：方法二：……每種方法均要寫明色譜條件（特別是程序升溫）、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)結(jié)果。然后選擇一種較好的方法進(jìn)行驗(yàn)證。,55,3.1.1.5.9. 有機(jī)殘留溶劑測(cè)定（續(xù)） 3.1.1.5.9.5. 方法驗(yàn)證（1）分離度試驗(yàn)：對(duì)分離結(jié)果進(jìn)行列表（內(nèi)容包括：保留時(shí)間、分離度、理論板數(shù)）。（2）線性范圍測(cè)定：對(duì)各種溶劑均需進(jìn)行線性范圍測(cè)定。（3）檢測(cè)限

54、測(cè)定：信噪比3:1（4）定量限測(cè)定：信噪比10:1（5）準(zhǔn)確度（回收率）：一般采用定量加入法來驗(yàn)證方法的穩(wěn)定性。（6）耐用性：載氣及流速、不同廠牌及批號(hào)色譜柱、擔(dān)體、柱溫、進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度等。（7）檢測(cè)方法：根據(jù)上述研究結(jié)果確定殘留溶劑的檢測(cè)方法。按照現(xiàn)行版藥典要求制訂每種溶劑的限度。3.1.1.5.9.6. 樣品測(cè)定3.1.1.5.9.7. 小結(jié),56,3.1.1.6. 含量測(cè)定 一般采用容量法（如非水滴定法）、

55、UV法、HPLC法、GC法等。3.1.1.6.1. 非水滴定法采用非水溶液滴定法測(cè)定樣品的含量時(shí)，一般采用比較簡(jiǎn)單、方便的指示劑法，以電位法確定測(cè)定終點(diǎn)時(shí)顏色的變化，指示劑終點(diǎn)顏色以電位滴定時(shí)的突躍點(diǎn)為準(zhǔn)。3.1.1.6.1.1. 儀器與試劑寫明電位滴定計(jì)、電極等的型號(hào)及生產(chǎn)廠家，高氯酸、冰醋酸等試劑生產(chǎn)廠家、批號(hào)、級(jí)別。3.1.1.6.1.2. 試驗(yàn)方法及結(jié)果 精密稱取供試品適量，加冰醋酸（或冰醋酸-醋酐混合液）溶解

56、，（如果是鹽酸鹽、溴化物等，需加入適量的醋酸汞試液），再加入萘酚苯甲醇（或結(jié)晶紫）指示液1～2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L），依法進(jìn)行電位滴定，觀察指示劑顏色變化并記錄電位變化和滴定液體積。繪制(⊿E/⊿V)-V和 (⊿2E/⊿2 V)-V曲線，(⊿2E/⊿2 V)-V曲線過零時(shí)的滴定液體積為滴定終點(diǎn)體積，指示劑顏色的變化為滴定終點(diǎn)到達(dá)時(shí)顏色的變化，同時(shí)做空白試驗(yàn)。 滴定結(jié)果見下表，滴定曲線需附圖。（需列出三個(gè)平行樣的數(shù)據(jù)）,5

57、7,3.1.1.6.1. 非水滴定法（續(xù)二）供試品含量測(cè)定結(jié)果(20080107-1#)含量%=99.92%,58,3.1.1.6.1. 非水滴定法（續(xù)三）3.1.1.6.1.3. 電位滴定法和指示劑法測(cè)定結(jié)果的比較 每種測(cè)定法各檢測(cè)3個(gè)數(shù)據(jù)，對(duì)測(cè)定結(jié)果列表并進(jìn)行小結(jié)。3.1.1.6.1.4. 指示劑法測(cè)定含量重復(fù)性試驗(yàn) 取樣品適量，共6份，按照含量測(cè)定方法進(jìn)行滴定，根據(jù)滴定結(jié)果計(jì)算RSD%。

58、結(jié)果列表（見表3-3）并進(jìn)行小結(jié)。3.1.1.6.1.5. 樣品含量測(cè)定 寫出檢測(cè)方法，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果列表。3.1.1.6.1.6. 小結(jié),59,3.1.1.6.2. UV法 根據(jù)藥品的性質(zhì)選擇合適溶劑，一般首選水，其次可選0.1mol/L鹽酸、乙醇等。3.1.1.6.2.1. 儀器及試劑（1）儀器：寫明UV分光光度計(jì)等儀器的型號(hào)及生產(chǎn)廠家。（2）試劑：寫明所用試劑名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)。3.1.1.6.2

59、.2. 波長(zhǎng)選擇取供試品，加適當(dāng)溶劑溶解并稀釋至含10～50µg/ml的溶液，在190～600nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，一般選擇最大吸收波長(zhǎng)作為含量測(cè)定波長(zhǎng)。3.1.1.6.2.3. 檢測(cè)方法3.1.1.6.2.4. 方法驗(yàn)證 （1）線性范圍測(cè)定：試驗(yàn)方法、試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論（2）重復(fù)性試驗(yàn)：指在同樣的操作條件下，在較短時(shí)間間隔內(nèi)，由同一分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度。可在規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用9個(gè)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，如3種濃

60、度，各測(cè)3 次，另外將試驗(yàn)結(jié)果列表，并進(jìn)行小結(jié)。（3）中間精密度：系指在同一實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，由于實(shí)驗(yàn)條件的改變，如分析人員、時(shí)間、設(shè)備、儀器改變所測(cè)結(jié)果的精密度。將試驗(yàn)結(jié)果列表并進(jìn)行小結(jié)。（4）重現(xiàn)性：指在不同實(shí)驗(yàn)室由不同人員所測(cè)得結(jié)果的精密度。將試驗(yàn)結(jié)果列表并進(jìn)行小結(jié)。（5）溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)：試驗(yàn)方法、試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論3.1.1.6.2.5. 樣品測(cè)定3.1.1.6.2.6. 小結(jié),60,3.1.1.6.3. HPLC法 一般

61、采用有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的色譜條件進(jìn)行含量測(cè)定方法研究。驗(yàn)證法和UV法相同，但需進(jìn)行耐用性試驗(yàn)。,61,3.1.1.制劑質(zhì)量研究及申報(bào)資料的撰寫 3.1.2.1. 樣品及對(duì)照品來源 需提供樣品的生產(chǎn)單位及批號(hào)。 需提供對(duì)照品（包括雜質(zhì)對(duì)照品）及對(duì)照制劑的生產(chǎn)單位及批號(hào)，另外對(duì)照品需提供含量、雜質(zhì)（包括最大雜質(zhì)和已知雜質(zhì)）含量。3.1.2.2. 含量限度 根據(jù)制劑品種劑型特點(diǎn)、規(guī)格及現(xiàn)行版藥典要求制訂含量限度，一般為

62、90%～110%，有時(shí)也訂為93%～107%、95%～105%等。3.1.2.3. 性狀 應(yīng)對(duì)制劑的外觀、顏色進(jìn)行描述，對(duì)膠囊等產(chǎn)品需對(duì)內(nèi)容物的形狀、顏色進(jìn)行描述。如片劑應(yīng)描述是什么顏色的壓制片或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后片芯的顏色，以及片子的形狀，如異形片（長(zhǎng)條形，橢圓形，三角形等）；片面有無印字或刻痕或有商標(biāo)記號(hào)等也應(yīng)描述。注射液一般為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，需注意對(duì)顏色的描述，還應(yīng)考察貯藏

63、過程中性狀是否有變化。,62,3.1.2.4. 鑒別 參照原料藥鑒別方法進(jìn)行試驗(yàn)，并需同時(shí)進(jìn)行空白輔料及復(fù)方制劑中其他成分的干擾試驗(yàn)。鑒別試驗(yàn)一般至少采用二種以上不同類的方法，如化學(xué)法和 HPLC 法等。必要時(shí)對(duì)異構(gòu)體藥物應(yīng)有專屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)。（同原料藥一樣，需寫明所用試劑的名稱、生產(chǎn)廠家、批號(hào)、級(jí)別。）3.1.2.5. 檢查 各種制劑需進(jìn)行的檢查項(xiàng)目，除應(yīng)符合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定（具體內(nèi)容請(qǐng)參照現(xiàn)行版《中華人

64、民共和國(guó)藥典》附錄中制劑通則）外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂其他的檢查項(xiàng)目。如口服片劑、膠囊劑除按制劑通則檢查外，一般還應(yīng)進(jìn)行溶出度、雜質(zhì)（或已知雜質(zhì)）等檢查；緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮吸收制劑等應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查；小劑量制劑（主藥含量低）應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查；注射劑應(yīng)進(jìn)行 pH 值、顏色（或溶液的顏色）、雜質(zhì)（或已知雜質(zhì)）檢查，注射用粉末或凍干品還應(yīng)檢查干燥失重或水分，大體積注射液檢查重金屬與不溶性微粒等。,63,3.1

65、.2.5.1. 溶液的澄清度及顏色一般注射劑（粉針劑）、溶液劑需檢查該項(xiàng)。在申報(bào)資料中需寫明方法及結(jié)果，并將檢測(cè)結(jié)果列表。3.1.2.5.2. pH值測(cè)定（1）儀器：需寫明酸度計(jì)的型號(hào)、生產(chǎn)廠家，若使用水以外的其他溶劑需注明名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)。（2）方法與結(jié)果：說明樣品溶液的檢測(cè)方法，并將測(cè)定結(jié)果列表。在表后進(jìn)行小結(jié)，對(duì)pH值制訂范圍進(jìn)行說明。（3）需注明測(cè)定過程中的注意事項(xiàng)。,64,3.1.2.5.3. 異構(gòu)體

66、 按照原料的方法進(jìn)行試驗(yàn)，需排除空白輔料及復(fù)方制劑中其他成分的干擾。3.1.2.5.4. 有關(guān)物質(zhì)首先按照原料的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法進(jìn)行試驗(yàn)，如果輔料對(duì)測(cè)定結(jié)果有干擾，需重新進(jìn)行方法學(xué)研究，研究過程及資料撰寫同原料。制劑的雜質(zhì)限度：,65,3.1.2.5.5. 含量均勻度 一般采用含量項(xiàng)下的測(cè)定方法，主要包括UV法、HPLC法等。若采用的方法和含量測(cè)定方法不同，則需進(jìn)行系統(tǒng)研究，如選擇UV法測(cè)定時(shí)，則要對(duì)檢測(cè)波長(zhǎng)進(jìn)行選擇，

67、然后進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證（包括線性、重復(fù)性、中間精密度、溶液穩(wěn)定性等試驗(yàn)），對(duì)各種試驗(yàn)結(jié)果列表并小結(jié)。3.1.2.5.6. 崩解時(shí)限（1）儀器：寫明所用崩解儀的型號(hào)、生產(chǎn)廠家；（2）方法及結(jié)果：寫明檢測(cè)方法，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果列表，表中數(shù)據(jù)應(yīng)包括：樣品的崩解時(shí)間、平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差。并對(duì)結(jié)果進(jìn)行小結(jié)，說明試驗(yàn)中的異?，F(xiàn)象和需注意的事項(xiàng)。3.1.2.5.7. 重量差異（或裝量差異）（1）儀器：寫明所用天平的型號(hào)、生產(chǎn)廠家；（2）方法及結(jié)果：寫

68、明檢測(cè)方法，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)列表，并對(duì)結(jié)果小結(jié)。,66,3.1.2.5.8. 溶出度（或釋放度）3.1.2.5.8.1. 儀器及試劑（1）儀器：將所用溶出儀等儀器的型號(hào)、生產(chǎn)廠家列出。（2）試劑：將所用試劑名稱、生產(chǎn)廠家、級(jí)別、批號(hào)均要列出。3.1.2.5.8.2. 檢測(cè)方法3.1.2.5.8.3. 方法的建立（1）溶出介質(zhì)選擇：一般需采用水、0.1mol/L鹽酸溶液、磷酸鹽緩沖液（pH3～8）三種介質(zhì)進(jìn)行選擇，若藥品在這三種介質(zhì)