不明原因發(fā)熱的診斷分解

1、不明原因發(fā)熱（FUO）的診斷,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院,正確認識發(fā)熱,正常體溫36.2℃-37.5℃，早晨低，午后高發(fā)熱發(fā)熱是臨床許多類疾病的共同表現(xiàn)發(fā)熱可增加炎性反應(yīng)、抑制細菌生長、創(chuàng)造不利于感染或其他疾病發(fā)生、發(fā)展的病理生理環(huán)境,發(fā) 熱,不明原因發(fā)熱（Fever of Unknown Origin，F(xiàn)UO）,定義：指發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫幾度超過38.5 ℃，經(jīng)完整的病史詢問、體格檢查以及常規(guī)的實驗實檢查不能明確診斷

2、者。,不明原因發(fā)熱（Fever of Unknown Origin，F(xiàn)UO）,FUO 病因,感 染腫瘤性疾病結(jié)締組織病最終診斷不明者,,> 80%,,5～10%,文獻復(fù)習(xí),引起發(fā)熱的常見病因,發(fā)熱性質(zhì) 病 因 疾 病 各種病原體（細菌

3、、病毒、 急性、慢性、全身或局灶感染 感染性 支原體、衣原體、螺旋體、 發(fā)熱 立克次體和寄生蟲等） 血液病 淋巴瘤、惡組、噬血細胞綜合征、 白血病等

4、 風(fēng)濕熱、藥物熱、SLE、皮肌炎、 變態(tài)反應(yīng)及結(jié)締組織病 多肌炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、結(jié)節(jié)性 脂膜炎、成人Still病等

5、 實體腫瘤 腎癌、腎上腺癌、肝癌、肺癌等 理化損傷 熱射病、大的手術(shù)、創(chuàng)傷及燒傷等 神經(jīng)源性發(fā)熱 腦出血、腦干傷、植物神經(jīng)功能紊

6、 亂等 其 他 甲亢、內(nèi)臟血管梗塞、組織壞死、痛風(fēng),,,,,,,,,,,,非 感 染 性 發(fā) 熱,FUO診斷的“五要”要點,對FUO，首先“要”想感染。感

7、染性疾病一般占FUO的50%以上，只是這些感染性疾病臨床表現(xiàn)不夠典型。其次才是自身免疫性疾病和腫瘤。對感染性疾病的診斷，首先“要”從病原分類入手。細菌、病毒、真菌、立克次體、寄生蟲、支原體、衣原體逐個梳理，避免遺漏。遺漏常使治療失去方向?！耙睆钠鞴傧到y(tǒng)表現(xiàn)尋找線索，并且更重視發(fā)病初期的癥狀體征，一個癥狀體征有時有決定性意義。“要”把流行病學(xué)史當(dāng)作一個大事來詢問?！耙敝匾曉\斷技術(shù)應(yīng)用及分析，不放過指標(biāo)變化的蛛絲馬跡,細菌性感染

8、,一般細菌感染，相對易于診斷：G+球菌：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等G-桿菌：大腸桿菌、克雷伯桿菌、綠膿桿菌、志賀菌、鼠疫桿菌等G+桿菌：破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌等G-球菌：腦膜炎奈瑟菌、淋球菌等特殊細菌感染，需要特別注意：結(jié)核分枝桿菌、布氏桿菌、巴爾通體等,一般細菌感染的判斷,外周血白細胞不同程度升高，中性粒細胞比例升高。但嚴重及特殊病例，如敗血癥休克患者、肝硬化患者等，白細胞可能不升高或相對升高，甚至降低。尿白細胞陽性（尿

9、十項干化學(xué)、顯微鏡/尿流式細胞技術(shù)）C反應(yīng)蛋白明顯升高降鈣素原嚴重升高想盡辦法獲得各種標(biāo)本，進行細菌涂片、培養(yǎng)、生化檢查血尿便、痰、肺泡灌洗液、胸腹水、腦脊液、肝臟骨髓穿刺標(biāo)本其他臨床特征：中毒癥狀、皮疹、膿性痰、膿血便抗生素診斷性治療,特殊細菌感染的判斷,結(jié)核病、布氏桿菌病等缺少一般細菌感染的特點多表現(xiàn)不典型，尤其要注意特殊表現(xiàn)發(fā)熱時間長易于誤診醫(yī)生保持警惕性并做相應(yīng)檢查非常重要診斷困難時可以做診斷性治療,注意細

10、菌耐藥問題，尤其是超級細菌,耐甲氧西林及耐萬古霉素金黃色葡萄球菌MRSA/VRSA；耐萬古霉素腸球菌VRE；耐多藥綠膿假單胞菌 MDR-PA泛耐藥鮑曼不動桿菌 PDR-AB；ESBL(+)+AmpC(+) 腸桿菌產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（包括產(chǎn)NDM-1細菌）,病毒感染,外周血白細胞一般正常，只有個別病毒白細胞升高，如出血熱病毒、狂犬病毒、乙腦病毒等一般病毒感染C反應(yīng)蛋白、降鈣素原不升高，嚴重感染可有升高，但升高幅度低于細菌感染

11、常通過血清抗體及PCR檢查診斷，如HIV、各型肝炎病毒、單純皰疹病毒、EBV、CMV及麻疹、風(fēng)疹、水痘、出血熱病毒等。胸片、腦脊液等常有特征性提示。重癥病毒感染后期易于繼發(fā)細菌、真菌感染。,真菌感染,真菌感染常發(fā)生在特定人身上，如免疫力明顯降低者、長期暴露于危險因素者。除少數(shù)真菌如新型隱球菌、毛霉菌、根霉菌外，幾乎所有真菌的G試驗均為陽性。胸片、CT、腦脊液常有特殊提示意義。對高?；颊呖梢灶A(yù)防性治療，疑診患者可以試驗性治療。,

12、真菌的菌落有兩種：酵母型菌落和絲狀菌落,酵母型菌落,絲狀菌落,主要引起深部感染的真菌種類,酵母菌念珠菌（假絲酵母菌）：81個種，其中11個有致病性白色念珠菌非白色念珠菌：光滑、熱帶、近平滑、克柔隱球菌：17個中，7個變種，新型隱球菌對人有致病性霉菌曲霉：煙曲霉、黃曲霉、土曲霉、構(gòu)巢曲霉、白曲霉非曲霉：毛霉、青霉菌等雙相型真菌（37℃組織內(nèi)為酵母型，在25℃為霉菌型）球孢子菌、組織胞漿菌、芽生菌、孢子絲菌等類真菌耶氏

13、肺孢子菌、奴卡菌、放線菌等,立克次體病,未查明確切病因的疑似病毒感染，部分為立克次體病，包括恙蟲病、無形體病、埃里克體病等。有節(jié)肢動物叮咬史或環(huán)境中存在節(jié)肢動物。發(fā)熱伴白細胞、血小板減少為其特征，嗜酸性粒細胞減少或為0。臨床上常有明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并伴有多臟器功能損害。少見的立克次體感染需要CDC部門協(xié)助化驗檢查。可以用多西環(huán)素、喹諾酮類藥物治療。,寄生蟲病,少見，但目前有增加趨勢。尤其關(guān)注流行病學(xué)史，居住地、飲食習(xí)慣。嗜

14、酸性粒細胞常特征性增高，一般醫(yī)院缺少特異性診斷手段。仔細檢查全身皮膚，尋找結(jié)節(jié)性病變。對有上述兩條表現(xiàn)的發(fā)熱患者，首先考慮寄生蟲病。如果缺少診斷手段，可以用阿苯噠唑或吡喹酮試驗性治療。,支原體感染、衣原體感染,肺炎支原體感染：非典型肺炎癥狀多數(shù)較輕，起病較緩，氣管炎、支氣管炎、肺炎表現(xiàn)，干咳明顯。少數(shù)重癥肺炎患者，尤其是出現(xiàn)肺外并發(fā)癥時診斷困難。外周血白細胞正?；蛏愿?，血小板可降低。培養(yǎng)困難，目前診斷多依賴血清抗體檢測?？咕?/p>

15、治療主要給予大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類抗菌藥物。肺炎衣原體感染、鸚鵡熱衣原體感染、沙眼衣原體感染，臨床上少見，除非有明確流行病學(xué)史，否則診斷不易想到。,觀察熱程與伴隨癥狀仔細追問病史全面反復(fù)的體格檢查實驗室檢查診斷性治療,臨床診斷步驟,全面了解病史，尤其是可能為發(fā)熱原因，提供線索的相關(guān)病史：發(fā)熱史：熱程、熱型、熱度； 發(fā)熱規(guī)律：是否伴有寒戰(zhàn)、是否有節(jié)律性、是否總是與其他特定癥狀伴隨（如皮疹、關(guān)節(jié)痛），是否有季節(jié)性；疾病史：

16、結(jié)核病，免疫功能低下相關(guān)性疾??； 特殊地區(qū)定居或旅游史：瘧區(qū) 、牧區(qū)；其他，如手術(shù)史、用藥史、冶游史，等等。,認真、過細、徹底的體格檢查：不放過任何可疑體征；不放過任何部位；需要引起重視的一些重要體征：皮疹、出血點，淋巴結(jié)、肝、脾腫大，關(guān)節(jié)腫大、畸形、功能障礙，局部隆起、腫塊，新出現(xiàn)的心臟雜音，肺部羅音，局部叩痛，等等；容易被忽視的體征：口、咽、甲狀腺，頭皮、雙足等,“重復(fù)原則”：入院初期的詢問病史和檢查有時不可避免地會有

17、所遺漏，所以 需要“重復(fù)”,醫(yī)生遺漏或忽視病人遺忘、忽視，甚至隱瞞,,疾病的發(fā)展有其自身的時間規(guī)律，有些癥狀、體征是逐步顯現(xiàn)出來的,起病時特點,一般感染性疾病起病較急，尤其是細菌、病毒感染，但傷寒、結(jié)核等除外非感染性疾病發(fā)病相對較慢，但惡組、淋巴瘤、噬血細胞綜合征等血液系統(tǒng)疾病，可以表現(xiàn)為急驟起病，且病情兇險,對發(fā)熱的診斷有重要意義的臨床表現(xiàn),體溫的上升與下降方式、熱型寒戰(zhàn)中毒癥狀皮疹淋巴結(jié)腫大肝脾腫大出血傾向關(guān)節(jié)痛

18、結(jié)膜充血單純皰疹,伴隨癥狀與體征,寒戰(zhàn),以某些細菌感染和瘧疾最為常見結(jié)核病、傷寒、立克次體病與病毒感染者罕見有寒戰(zhàn)，一般也不見于風(fēng)濕熱。,感染性疾病引起的寒戰(zhàn)與輸液反應(yīng)相鑒別,輸 液 反 應(yīng),輸液后不久即開始 輸液前無反復(fù)發(fā)作的病史 顫抖更劇烈，而無明顯的乏力、納差、萎靡等全身毒血癥表現(xiàn) 停止補液并給予糖皮質(zhì)激素等處理后，10～15分鐘內(nèi)寒戰(zhàn)即可終止。,,面容,傷寒面容、酒醉貌、蝶形紅斑、口圍蒼白等,口 唇 皰 疹,多見于：大

19、葉性肺炎、間日瘧、流行性腦膜炎等一般不見于：小葉性肺炎、干酪性肺炎、惡性瘧和結(jié)核性腦膜炎,,皮疹、粘膜疹,斑丘疹、丘疹、水皰疹、玫瑰疹、巴氏線、柯氏斑、搔抓狀出血點、恢復(fù)期袖套樣脫皮等,看圖識病,斑丘疹——麻疹（不癢）、藥疹（癢）丘疹——猩紅熱（全身彌漫細小丘疹）、手足口病（手足臀部膝蓋孤立突出皮膚丘疹）萊姆病——慢性移行性紅斑皮肌炎——淡紫色眼瞼結(jié)節(jié)性脂膜炎———皮下結(jié)節(jié),淋巴結(jié),全身性淋巴結(jié)腫大可見于：,傳染性單核細胞增多

20、癥、結(jié)核病、兔熱病、弓形蟲病、HIV感染，以及白血病、惡性淋巴瘤、結(jié)締組織病等,局部淋巴結(jié)腫大可見于：,局限性感染、惡性淋巴瘤、惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移等,注意檢查引流區(qū),惡性淋巴瘤,16%～30%的患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀 約70%有頸部淋巴結(jié)腫大，但少數(shù)病人僅有深部淋巴結(jié)受累 有些病例腫大的淋巴結(jié)甚至可以一過性自行縮小，易誤診 淺表淋巴結(jié)腫大的程度與發(fā)熱的高低不一定呈正比。,其他伴隨癥狀和體征,對疑診結(jié)締組織病者，應(yīng)特別注意了解皮膚、關(guān)節(jié)、

21、肌肉等部位的表現(xiàn)，及時做自身抗體檢查。,輔助檢查及化驗,常規(guī),血、尿、糞常規(guī)，胸片、B 超、血沉、嗜酸、異型淋巴細胞等,感染病,血、中段尿、糞、骨髓及痰等病原體培養(yǎng)；冷凝集試驗、嗜異凝集反應(yīng)、肥達反應(yīng)、外斐試驗、結(jié)核菌素試驗等；中性粒細胞堿性磷酸酶積分，C反應(yīng)蛋白；咽拭子、痰、尿、糞涂片查真菌；G試驗、GM試驗、新型隱球菌凝集試驗；痰、糞涂片查寄生蟲卵；影像學(xué)檢查感染病灶等,結(jié)締組織病,自身抗體、類風(fēng)濕因子、狼瘡細胞等；蛋白電泳、免疫球

22、蛋白定量；皮膚肌肉或腎組織活檢；肌電圖等,惡性腫瘤,CT、MRI、同位素掃描、PET等影像學(xué)檢查；支氣管鏡、胃鏡、腸鏡等內(nèi)鏡檢查；骨髓、淋巴結(jié)及相應(yīng)組織穿刺活檢或手術(shù)探查、AFP 、本—周蛋白等,血象檢查時應(yīng)注意嗜酸性粒細胞計數(shù)的變化輕度增多：可見于猩紅熱、何杰金病、結(jié)節(jié)性多動脈炎及藥熱等明顯增多：常見于寄生蟲病或過敏性疾病缺失：是診斷傷寒或副傷寒的有力證據(jù)血沉檢查特異性不強，長期低熱者如伴有血沉明顯增快，一般不能用功能性疾病解

23、釋，而應(yīng)考慮結(jié)核、腫瘤或結(jié)締組織病等可能。有時骨髓穿刺應(yīng)多部位、多次復(fù)查,血培養(yǎng),血培養(yǎng)標(biāo)本采集要求 應(yīng)盡可能在應(yīng)用抗生素治療前，于畏寒、寒戰(zhàn)期多次采血 采血量應(yīng)在8 ml以上，兼顧厭氧菌及 L-型細菌 已接受抗菌素治療的病人，必要時可停藥48～72小時后采血培養(yǎng)或取血凝塊培養(yǎng) 對疑診感染性心內(nèi)膜炎者，采動脈血培養(yǎng)可提高檢出率,C-反應(yīng)蛋白（CRP）,C-反應(yīng)蛋白：一種特殊的糖蛋白，主要在肝內(nèi)產(chǎn)生，半衰期19小時。機體受到損傷

24、6～8小時迅速升高，24～48小時達到高峰。升高見于各種組織化膿性炎癥、組織壞死、惡性腫瘤、結(jié)締組織病及風(fēng)濕熱活動期。急性病毒感染時, C-反應(yīng)蛋白一般不升高，因此，對鑒別細菌性炎癥與病毒感染有一定價值。,前降鈣素（PCT）,PCT是正常血清中存在的116aa的糖蛋白，是降鈣素（CT）的前肽，由甲狀腺C細胞產(chǎn)生，無激素活性。 PCT的生理作用尚不完全清楚，一般認為可能為非甾體類抗炎物質(zhì)。病理狀態(tài)下，肝、腎、腦、肺、胰及中性粒細胞等

25、均可產(chǎn)生PCT。升高的程度可以反映炎癥的嚴重程度及預(yù)后。細菌感染且有全身表現(xiàn)時，血清PCT含量明顯升高。病毒感染或非感染性致病原炎癥反應(yīng)，PCT含量不升高或僅輕中度升高。深部真菌感染時PCT升高。局部感染時PCT一般不升高。,PCT與抗生素應(yīng)用,PCT數(shù)值 數(shù)值意義 抗生素使用（ug/L）≤0.1 不存在細菌感染 禁用0.1～0.25 不太可能

26、是細菌感染 建議不用0.25～0.5 可能有細菌感染 建議使用≥ 0.5 提示細菌感染 強烈推薦使用0.5～2.0 可疑敗血癥 2.0～10.0 提示敗血癥＞10.0 嚴重敗血癥,(1、3)-β-D-葡聚糖試驗（G試驗）,1、3-β-D葡聚糖是除接合菌屬（主要是毛霉、蟲霉）外的所有真菌（包括念珠菌屬、曲霉菌屬、鐮

27、孢菌屬、酵母菌、毛孢子菌屬、支頂孢屬等）細胞壁的特有成份，其中隱球菌細胞壁中的含量少，不易檢出。其他微生物和動物、人類細胞均缺乏1、3-β-D葡聚糖。人體吞噬細胞吞噬真菌后， 能持續(xù)釋放該物質(zhì)，使血液及體液中含量增高（淺部真菌感染無類似現(xiàn)象）。,(1、3)-β-D-葡聚糖檢測-G試驗,目前認為在機體的體液中檢測到1、3-β-D葡聚糖是診斷深部真菌感染的有效依據(jù)。國內(nèi)采用Fungitec-G法（中華鱟實驗）檢測，簡稱G實驗。G試驗尤

28、其能很好地將念珠菌的定植與感染區(qū)分開。 適用于除隱球菌和接合菌（毛霉菌）外的所有深部真菌感染的早期診斷，尤其是念珠菌和曲霉菌，但不能確定菌種。,半乳甘露聚糖檢測 -GM試驗,β（1、5）呋喃半乳糖殘基是曲霉菌特有的細胞壁多糖成分。菌絲生長時，半乳甘露聚糖從菌絲頂端釋放，是最早釋放的抗原?？捎糜谇忠u性曲霉菌感染的早期診斷。GM釋放量與菌量成正比，可以反映感染程度。連續(xù)檢測GM可作為治療療效的監(jiān)測。,隱球菌病膠乳凝集試驗,膠乳凝集試驗檢

29、測新型隱球菌莢膜多糖抗原是一種簡便、快速、有效的診斷隱球菌感染的實驗室方法以膠乳顆粒為載體，表面連接有抗新型隱球菌抗體，形成致敏膠乳懸液。如標(biāo)本(血清、胸腔積液、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液)中含有一定量的隱球菌莢膜多糖抗原，則可產(chǎn)生肉眼可見的凝集反應(yīng)顆粒。敏感性和特異性還有待驗證，但它對早期診斷隱球菌病提供有益的線索 。,核素檢查,近二十年來，111In、99mTc、67Ga等核素標(biāo)記的白細胞、IgG、白蛋白應(yīng)用于不明原因感染的診斷，

30、有助于尋找病變部位，判斷病變性質(zhì)。目前應(yīng)用的核素包括111In-白細胞99mTc-HMPAO（六甲基丙二胺肟）-白細胞67Ga111In-IgG111In標(biāo)記特異性抗體其他：111In-趨化肽、99mTc-多層脂質(zhì)體、 99mTc-人血白蛋白,18F-FDG PET檢查,18-F-FDG PET在不明原因發(fā)熱中的應(yīng)用主要是除外惡性病變。對不明原因發(fā)熱，PET可提供3種結(jié)果提示惡性腫瘤，但注意有個別假陽性病例。提示病變部

31、位，但性質(zhì)不明，對診斷有一定幫助。未能提供有效信息，結(jié)締組織病、高分化腫瘤常無明顯FDG攝取。,特殊處理方法,停藥觀察：時間、指征、病人情況；試用抗菌藥物：藥物選擇、治療時間、觀察方法；診斷性治療：適用范圍：結(jié)核、風(fēng)濕病，惡性淋巴瘤（少數(shù)情況下）；營養(yǎng)支持治療以贏得時間和創(chuàng)造條件。,診斷性治療,不能單純根據(jù)治療結(jié)果來肯定或排除所懷疑的疾病，尤其應(yīng)該避免無原則地或在未經(jīng)嚴格觀察的情況下對無明確適應(yīng)癥的發(fā)熱病人使用糖皮質(zhì)激素作所謂診

32、斷性治療。,就診斷價值而言，對特效治療的反應(yīng)，一般否定的意義較肯定的意義為大,避免不正確的診療方法,第一，濫用抗菌藥物。第二，濫用糖皮質(zhì)激素。第三，濫用非甾體類退熱藥。,激素使用劑量,以潑尼松為例長期服用維持劑量：2.5?15.0 mg/d小劑量：<0.5mg·kg-1·d-1中等劑量：0.5?1.0 mg·kg-1·d-1大劑量：大于1.0 mg·kg-1·

33、d-1沖擊劑量：（以甲潑尼龍為例）7.5?30.0 mg·kg-1·d-1。,總結(jié)：即使是疑難病人，非特征性表現(xiàn)的常見病仍較罕見病常見。急性起病、病程短（2-3周）的患者，除非病史、體查、初步實驗室檢查明顯提示非感染性疾病，絕大部分是感染性疾病。發(fā)熱無定位癥狀和體征首先考慮系統(tǒng)性感染，其次隱匿性局灶感染。注意發(fā)現(xiàn)“定位”線索，對可疑診斷作初步分類。無論是感染或非感染性疾病，往往具有其常見的受累部位，即具有一