糖尿病口服藥物治療-張俊清

1、糖尿病的口服降糖藥物治療,北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,,,,,,,,?20,?10,0,10,20,30,,,,,,,,,,,,,,2 型糖尿病的自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相對(duì)? 細(xì)胞功能,血漿葡萄糖,胰島素抵抗,胰島素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,UKPDS研究中HbA1c的變化,,,,

2、,,,,9,8,7,6,正常范圍,ADA控制目標(biāo),ADA 建議行動(dòng)目標(biāo),0,0,3,6,9,隨機(jī)化后的年限,12,18,,,,,,,,,,,,常規(guī)治療,強(qiáng)化治療,,,,,,,,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,Median HbA1c (%),控制HbA1C對(duì)減少糖尿病并發(fā)癥的影響,糖尿病并發(fā)癥/每1000患者-年,平均HbA1c,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,14

3、0,5,6,7,8,9,10,11,35.9,48.7,65.5,74.5,103.2,124.9,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12,抵抗,胰島素敏感性,敏感,,‘Getting Back on the Curve’,糖尿病,正常曲線,,,,,治療糖尿病,©1998 PPS,胰 島 素 水 平,,,,,糖 尿 病 口 服 降 糖 藥,,胰島素促分泌藥物,胰島素增敏藥物,a-糖苷酶抑制劑,,,

4、,,,,,,,,磺脲類(lèi),非磺脲類(lèi),雙胍類(lèi),噻唑烷二酮類(lèi),‘聽(tīng)說(shuō)有一種愛(ài)叫做放手，那一定是自我安慰的借口，如果你最?lèi)?ài)的人說(shuō)要走看你怎么能找到放手的理由’聽(tīng)著這讓人嘶心裂肺的音樂(lè)，心也止不住的痛了起來(lái)。眼淚隨思念一起滑落下來(lái)，我們的愛(ài)化作悲傷式的音符隨風(fēng)漂蕩著。終于明白會(huì)一直陪在你身邊的終究不是我，某一瞬間，我想你。又某一瞬間，我恨你,都只是因?yàn)槲覑?ài)你。　　這場(chǎng)懸崖上夠危險(xiǎn)的愛(ài)，我不管別人的勸說(shuō)去采，世俗的眼光,刺得我好痛好痛..像是赤著腳

5、走在一個(gè)叫刀山火海的游戲里，我摔倒了，我知道，你會(huì)扶著我。后來(lái)的后來(lái)，他們說(shuō)，笨，他們說(shuō)，傻，于是，我說(shuō)，算了吧。天知道，我的胸腔撕裂著，灌沖著落寞的酒精。怎么忍心放開(kāi)手讓你走淚止不住的流，你走后我除了回憶什么都沒(méi)有。那些海誓山盟你統(tǒng)統(tǒng)拋老后，怎么如此狠心不回頭，你就走。。。你一轉(zhuǎn)身，天地都換了顏色。親愛(ài)的，過(guò)程夠美了。只是那一瞬間，未變得成永恒。親愛(ài)的，胭脂夠紅了，只是那一嫁衣，沒(méi)披到我身上。原來(lái)，我們的愛(ài)，只是胭脂紅，擦好了，那是幸

6、福的毒藥，嫁衣，穿好了，只我們愛(ài)情的陪葬物。分手的那一天，你的聲音，濕潤(rùn)了我的眼眶……　　我是個(gè)冷漠無(wú)情的人,她們都說(shuō),我是個(gè)很會(huì)保護(hù)自己的人,保護(hù)到不會(huì)真心的對(duì)一個(gè)人太,,磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制 (一),刺 激 胰 島 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 臟,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 攝 取,肌 肉,胰 腺,,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II

7、) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,,磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制 (二),,磺脲類(lèi)藥物種類(lèi)及特點(diǎn),劑量 半衰期 作用持續(xù) 最大劑量 代謝產(chǎn)物 (mg) (小時(shí)) 時(shí)間(小時(shí)) (mg) 第一代

8、 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 強(qiáng)活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4

9、 16-24 30 無(wú)活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齊特 80 10-12 24 320 無(wú)活性

10、 格列喹酮 30 1-2 8 180 無(wú)活性,,,治療—幾種常用磺脲類(lèi)降糖藥的特點(diǎn),格列本脲（優(yōu)降糖）：降糖作用強(qiáng)； 半衰期長(zhǎng)（10小時(shí)）

11、 易發(fā)生低血糖反應(yīng)格列吡嗪（美吡噠）：半衰期短（4小時(shí)） 老年人使用安全； 降餐后血糖效果好 格列吡嗪控釋片（瑞易寧）格列齊特（達(dá)美康）：抑制血小板聚集，改善血管并發(fā)癥格列喹酮（糖適平）：肝膽排泄

12、 合并糖尿病腎病適用； 肝膽疾患慎用。,新型（第三代）磺脲類(lèi)降糖藥—格列美脲,作用機(jī)制與磺脲類(lèi)降糖藥相同與磺脲類(lèi)受體65KDa亞單位結(jié)合與受體結(jié)合分離速度快，親和力低，作用時(shí)間短降糖作用持久，每日給藥一次能良好控制24小時(shí)血糖,磺脲類(lèi)降糖藥,適應(yīng)癥：?jiǎn)渭冿嬍巢荒芸刂频?型糖尿病病人 禁忌癥：1型及胰島功能不全者禁用肝腎功能異常禁用磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏者慎用服用方法 ：

13、餐前30分鐘服用，每日1~3次,磺脲類(lèi)藥物的不良反應(yīng),低血糖：最常見(jiàn)、嚴(yán)重消化道不適：1-3％皮膚及血液學(xué)反應(yīng)： <0.1％,空腹血糖下降60-70 mg/dlHbA1下降 1.5 - 2%單藥控制率達(dá)25 – 30%,磺脲類(lèi)療效,NEJM 33:541, 1995; AJM 103:491, 1997,,,,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑,作用特點(diǎn) 促進(jìn)胰島素分泌，作用快而短暫（2~4小時(shí)內(nèi)） 快速降低餐后血糖

14、藥物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide） D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈， Nateglinide）,瑞格列奈（諾和龍）在細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn),,,ATP,ADP,,,,關(guān)閉,,諾合龍結(jié)合位點(diǎn),,磺脲類(lèi)藥物結(jié)合位點(diǎn),,K+,K+,,,,,,Ca++,Ca++,諾合龍的作用機(jī)理,,,,,,,,細(xì)胞核,,,,,,,,,葡萄糖,代謝,ATP,蛋白質(zhì) 合成,胰島素顆粒,,,膜電壓,,,,,

15、,,CL-通道,Na+通道,ATP-敏感性K+通道,,,電壓依賴(lài)Ca2+通道,胰島素,,,Ca2+依賴(lài)性K+通道,,,Ca2+,,諾合龍,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑,適應(yīng)癥：2型糖尿病禁用于1型糖尿病和胰島素缺乏者服用方法： 餐時(shí)服用肝腎功能異常者慎用副作用：低血糖、胃腸道反應(yīng),瑞格列奈、那格列奈療效,空腹血糖下降50-70mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%,,雙胍類(lèi)降糖藥,作用機(jī)制主要抑制肝異生和糖元分解，減少肝糖輸出

16、增加葡萄糖無(wú)氧代謝抑制碳水化合物在腸道吸收增加周?chē)M織對(duì)胰島素敏感性 弱的調(diào)脂效應(yīng),,雙 胍 類(lèi) 藥 物 作 用 機(jī) 制,胰 島 素 分 泌 減 少,減 少 肝 糖 輸 出,肝 臟,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd

17、 ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,雙胍類(lèi)降糖藥,適應(yīng)癥肥胖的2型糖尿病與磺脲類(lèi)降糖藥合用，改善繼發(fā)失效與胰島素合用，減少胰島素用量使用方法起始劑量500mg b.i.d , 每2周增加500mg/天隨餐服用使用前檢查腎功能,雙胍類(lèi)藥物的副作用,胃腸道反應(yīng)：主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉發(fā)生在服藥早期，輕度、短暫、可自行消失與食物同服或飯后服用可減

18、輕乳酸酸中毒發(fā)生率極低 , 僅為 0.03‰/年多發(fā)生在有腎功能損害的患者中當(dāng)排除有禁忌征的病人時(shí)，發(fā)生率接近于零,雙胍類(lèi)降糖藥禁忌癥,腎功能不全Scr>1.4mg/dl嚴(yán)重心功能衰竭肝功能損害或酗酒者缺氧性疾病靜脈使用造影劑當(dāng)天,二甲雙胍單藥療效,空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%,,Adapted from Defronzo,胰島素增敏劑（噻唑

19、烷二酮類(lèi)）,作用機(jī)制 1. 刺激細(xì)胞核過(guò)氧化物酶增殖激活受體? （PPAR- ?）脂肪組織 胰腺 2. 降血脂，改善胰島素抵抗藥物 羅格列酮、吡格列酮,噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥適應(yīng)癥,單獨(dú)應(yīng)用與磺脲類(lèi)降糖藥合用與雙胍類(lèi)降糖藥合用與磺脲類(lèi)和雙胍類(lèi)降糖藥合用（三聯(lián)）大劑量應(yīng)用胰島素者，減少胰島素用量,噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥,起始劑量：Avandia （文迪雅）4mg/天，Actins （艾汀

20、）30mg/天4周顯效，8-12周達(dá)到最大療效8-12周后增加劑量（肝功能檢查正常）最大劑量：Avandia 8mg/天，Actins 45mg/天定期檢查肝功能監(jiān)測(cè)血紅蛋白、體重和水腫,噻唑烷二酮類(lèi)單藥療效,空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能達(dá)到最大療效）,,葡萄糖酐酶抑制劑,作用機(jī)制 抑制小腸上皮細(xì)胞刷狀緣上的葡萄糖酐酶 抑制或減少飲食中碳水化

21、合物吸收藥物 阿卡波糖（拜糖平）：不溶性 來(lái)格列醇（倍欣）：水溶性,,a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過(guò)高且不殘留糖質(zhì)而完全吸收,血糖,血糖,飯后急驟的血糖升高,時(shí)間,時(shí)間,糖,a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,糖吸收障礙的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,未吸收的糖,糖,由于

22、腸內(nèi)細(xì)菌的分解,產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體產(chǎn)生氧氣(02)產(chǎn)生有機(jī)酸→PH降低,滲透壓增高→水份貯留,排氣、腹部鼓脹、腹瀉,時(shí)間,葡萄糖酐酶抑制劑,適應(yīng)癥2型糖尿病，可與其它降糖藥合用使用方法：50--100mg t.i.d ,餐時(shí)服用副作用：胃腸道反應(yīng)：腹脹、排氣偶見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,阿卡波糖單藥療效,空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-2

23、.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲雙胍 諾和龍® 格列吡嗪,糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮,各種藥物對(duì)HbA1c的影響 (與 安 慰 劑 的 差 別 ),Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),可供選擇的聯(lián)合口服藥物,磺脲類(lèi),二甲雙胍,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑劑,噻唑烷二酮,

24、?糖苷酶抑制劑,阿卡波糖伏格列波糖,,羅格列酮吡格列酮,,格列吡嗪格列奇特格列美脲格列苯脲,,瑞格列奈納格列奈,,,,,,,,,,初診2型糖尿病的治療,,,,,,,,,,,降糖藥物的作用機(jī)制,,,肌肉及脂肪組織,,?-葡萄糖苷酶抑制劑,+,,–,,,,(-),,(+),(-),(+),,(+),碳水化和物的吸收,肝糖產(chǎn)生,胰島素分泌,葡萄糖攝取,胰島素分泌,,血糖,胃腸道,胰腺,肝臟,雙胍類(lèi)降糖藥,噻唑烷二酮,磺脲類(lèi)降糖藥

25、苯甲酸類(lèi)衍生物,抗糖尿病藥物的副作用,Campbell. Br J Cardiol 2000;7:625-31,針對(duì)2型糖尿病的機(jī)制進(jìn)行聯(lián)合藥物治療,胰島素抵抗??????,β-細(xì)胞缺陷??????,二甲雙胍 + 胰島素促分泌藥物1 二甲雙胍 + 噻唑烷二酮二甲雙胍 + α糖苷酶抑制劑磺脲類(lèi) + 噻唑烷二酮磺脲類(lèi) + α糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮 + α糖苷酶抑制劑,,1 Sulphonylure

26、a or meglitinide,低血糖（致死性）高胰島素血癥?細(xì)胞功能衰竭體重增加,聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物的問(wèn)題,體重增加對(duì)血脂的不同影響體液潴留和水腫需要監(jiān)測(cè)肝功能,聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)的問(wèn)題,聯(lián)合阿卡波糖的問(wèn)題,15%接受聯(lián)合治療的患者因胃腸道副反應(yīng)而終止治療,2型糖尿病代謝控制目標(biāo)（西太地區(qū)2002年標(biāo)準(zhǔn)）,血漿葡萄糖HbAlc*血壓體塊指數(shù)(BMI)總膽固醇HDL-C甘油三酯LDL-C,mmol/l%mm

27、Hgkg/m2 mmol/lmmol/lmmol/l公式計(jì)算,空腹:非空腹:,理 想4.4-6.1 4.4-8.01.1<1.5<2.5,一 般 ≤7.0 ≤10.06.5-7.5>130/80 <140/90M<27 F<26≥4.51.1-0.9<2.22.5-4.0,差>7.0 >10.0>7.5>140/9

28、0M≥27 F≥26≥6.04.0,,,,,,,,,,,,,,胰島素抵抗綜合征,,,２型糖尿病,中心性肥胖,高血壓,­ TG¯ HDL,­ PAI-1­纖維蛋白原,內(nèi)皮功能障礙 心血管疾病,多囊卵巢綜合征,胰島素抵抗—高胰島素血癥,,,“理想的”藥物,,,胰島素抵抗和高胰島素血癥,,,,,,,減少心血管疾病?,Cusi, 2000,２型糖尿病,中心性肥胖,高血壓