美國藥品分析實(shí)驗(yàn)室cgmp的實(shí)施和操作蔣婉博士

1、美國藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作,蔣婉 博士2008年5月,講座內(nèi)容,建立和管理 CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室 CGMP實(shí)驗(yàn)室的SOP原始數(shù)據(jù)的記錄和管理標(biāo)樣的建立, 要求和管理質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定和要求測(cè)試分析方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的程序和實(shí)施,講座內(nèi)容,分析測(cè)試儀器的校準(zhǔn)和管理如何處理超標(biāo)/低標(biāo)的測(cè)試結(jié)果FDA對(duì)實(shí)驗(yàn)室CGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查和注意事項(xiàng)介紹FDA的和問題和答議介紹超效液相分析色譜儀,建立和管理CGMP

2、的分析實(shí)驗(yàn)室,實(shí)驗(yàn)室實(shí)施CGMP的重要性實(shí)驗(yàn)室合理的組織機(jī)制實(shí)驗(yàn)室必需的SOP實(shí)驗(yàn)室的有效管理,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,實(shí)驗(yàn)室實(shí)施CGMP的重要性實(shí)驗(yàn)室是整個(gè)藥物生產(chǎn)過程中一個(gè)不可缺少的重要部門 原材料和藥物的定性和定量都是依靠實(shí)驗(yàn)室的測(cè)試原材料和藥物的質(zhì)量和產(chǎn)品的發(fā)放都是依據(jù)測(cè)試的結(jié)果和數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試數(shù)據(jù)的質(zhì)量是直接關(guān)系到消費(fèi)者的身體健康,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,實(shí)驗(yàn)室測(cè)試數(shù)據(jù)的可靠性/可信度是和公

3、司的生產(chǎn)進(jìn)度,名譽(yù)與生存直接相聯(lián)美國聯(lián)邦法規(guī)標(biāo)題21 CFR.第210和211部分對(duì)分析實(shí)驗(yàn)室制定了明確要求和規(guī)范分析實(shí)驗(yàn)室是FDA在CGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查中的一個(gè)重要部門,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,1/2004年至3/2005年，在FDA發(fā)出的總數(shù)為1974份報(bào)告中, 371項(xiàng)是針對(duì)實(shí)驗(yàn)室(19%),,,,,,,設(shè)施和機(jī)器設(shè)備 8%,實(shí)驗(yàn)室19%,,原材料6%,其他9%,生產(chǎn)部門11%,質(zhì)量方面47%,建立和管理CGMP的分析

4、實(shí)驗(yàn)室,FDA報(bào)告實(shí)例介紹:實(shí)例 1.企業(yè)的實(shí)驗(yàn)記錄中并沒有將所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如實(shí)記錄下來以證明測(cè)試的產(chǎn)品是符合標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)格。正確的做法:必須有完整的實(shí)驗(yàn)記錄. 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告單上所有的數(shù)據(jù)都要有完整的實(shí)驗(yàn)記錄做為依據(jù)。,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,FDA報(bào)告實(shí)例介紹:實(shí)例 2. 企業(yè)并沒有對(duì)原料藥中雜質(zhì)M增長(zhǎng)的原因進(jìn)行調(diào)查, 就將測(cè)定規(guī)格的雜質(zhì)定量從X%增加為Y%。正確的做法:必須要有相應(yīng)的調(diào)查報(bào)告, 列出原因(始起和目前要設(shè)

5、定的). 通過改變程序, 由相關(guān)部門批準(zhǔn)并備案 (法規(guī)和質(zhì)保)。,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,國內(nèi)也有許多例案：例1. 5月/2006年 齊齊哈爾第二制藥廠的偽劣抗菌素針劑造成11人死亡。例2. 7月/ 2006年 安徽華源制藥廠生產(chǎn)的抗菌素針劑造成6人死亡 。這兩例都牽涉到實(shí)驗(yàn)室的測(cè)試結(jié)果和管理。因此實(shí)驗(yàn)室是檢驗(yàn)和確保產(chǎn)品質(zhì)量的重要部門,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一個(gè)成功的企業(yè):選擇好的產(chǎn)品建立合理的機(jī)制優(yōu)秀

6、的員工,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,管理實(shí)驗(yàn)室：1).合理和有效的組織結(jié)構(gòu)2).一套全面和適用的SOP3).培訓(xùn)，執(zhí)行和完善SOP,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,合理和有效的組織結(jié)構(gòu):實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理/總監(jiān)，領(lǐng)班或組長(zhǎng)(按其功能而分)科學(xué)家/科技專家/化學(xué)家/分析家/化驗(yàn)員/實(shí)驗(yàn)員/審核員協(xié)助人員 (樣品助理, 采購，清潔,安全設(shè)施),建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,,實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理,領(lǐng)班 #1,領(lǐng)班 #2,領(lǐng)班 #3,領(lǐng)班#

7、4,化學(xué)家分析員審核員,化學(xué)家分析家審核員,化學(xué)家分析家審核員,化學(xué)家分析家審核員,實(shí)驗(yàn)室助理,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,經(jīng)理應(yīng)和領(lǐng)班有定期的會(huì)議領(lǐng)班應(yīng)有定期的小組會(huì)議此外應(yīng)有員工職業(yè)考核制度員工表現(xiàn)的年度評(píng)審對(duì)員工進(jìn)行業(yè)務(wù)培訓(xùn)對(duì)各級(jí)管理人員進(jìn)行定期360 度的意見調(diào)查對(duì)員工進(jìn)行不定期的意見調(diào)查總結(jié)和綜合調(diào)查的意見, 制定改進(jìn)的措施,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,建立一套全面和適用的SOP為什么需

8、要標(biāo)準(zhǔn)操作程序?確保實(shí)驗(yàn)室的操作符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范產(chǎn)生高質(zhì)量的測(cè)試結(jié)果為確保產(chǎn)品質(zhì)量提供可依據(jù)的有效實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,建立一套全面和適用地SOP全面地: SOP 應(yīng)概括整個(gè)實(shí)驗(yàn)室的工作流程, 不允許遺漏某一或一些環(huán)節(jié)。 但也不要將范圍無限擴(kuò)大, 將次環(huán)節(jié)范圍也包括在內(nèi)。適用地: SOP 必須符合實(shí)際，不是僅仃留在書面上應(yīng)付檢查。SOP 需要由專業(yè)人員起草, 清楚簡(jiǎn)明。不要太詳細(xì), 捆住了手腳而無法

9、執(zhí)行。在使用SOP時(shí), 還應(yīng)不斷地改進(jìn)和完善這些SOP。,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,建立一套全面和適用地SOPSOP的格式和內(nèi)容質(zhì)保部門應(yīng)頒布其SOP規(guī)定該公司的SOP格式, 編號(hào)的定義, 內(nèi)容中各段節(jié)的排列及SOP審核和批準(zhǔn)的責(zé)任。通常SOP含有: 標(biāo)題, 所涉及的部門, 序號(hào),編號(hào), 應(yīng)用范圍, 責(zé)任部門管理人, 程序, 有效之日, 頁數(shù), 審核人簽名和審批人簽名. 必須有專欄列出修改SOP的原因。,建立和管理CGMP

10、的分析實(shí)驗(yàn)室,建立一套全面和適用地SOP所有的SOP都必須由質(zhì)保部門審核, 并需征求相關(guān)部門的意見, 最后由質(zhì)保部門批準(zhǔn)。SOP在啟用之前, 必須有一SOP培訓(xùn)時(shí)間. 保證有關(guān)部門和員工在這一期間對(duì)其SOP進(jìn)行了相應(yīng)的培訓(xùn)和訓(xùn)練.SOP的培訓(xùn)必須要有記錄。 這是FDA檢查官員要檢查的內(nèi)容之一。 SOP培訓(xùn)記錄的日期必須是在其SOP生效日之前。SOP是需要不斷地改進(jìn)和完善的。 當(dāng)發(fā)現(xiàn)某一SOP需要修改, 應(yīng)立即通過控制改變的程序進(jìn)

11、行修訂, 避免下次再發(fā)生無法遵守這一”SOP”的情況。,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,實(shí)驗(yàn)室的工作流程:,接受分析項(xiàng)目,操作儀器進(jìn)行樣品分析,準(zhǔn)備分析樣品和相關(guān)儀器,獲得和報(bào)告分析結(jié)果,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOP通常應(yīng)包括下列方面的標(biāo)準(zhǔn)操作程序:SOP-1. 使用和管理化學(xué)試劑和樣品制定程序, 規(guī)范標(biāo)簽(收到日期和有效期), 存放條件,試劑數(shù)據(jù)庫的管理, 確保所有被使用的試劑都在有效期之內(nèi)。S

12、OP-2. 使用和管理標(biāo)樣制定建立標(biāo)樣的程序, 對(duì)USP, EP, BP, JP and CP 標(biāo)樣的管理, 標(biāo)簽的要求, 標(biāo)樣的使用,存放條件和標(biāo)樣的檔案。 這是非常重要的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)操作程序. 關(guān)于建立標(biāo)樣的程序, 將專題討論。,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOPSOP-3.記錄和使用實(shí)驗(yàn)筆記本制定發(fā)放實(shí)驗(yàn)筆記本或已印好編號(hào)實(shí)驗(yàn)記錄紙的程序、注明編號(hào)規(guī)定、 建立存檔和領(lǐng)取記錄本規(guī)定。 實(shí)驗(yàn)筆記本是原始的文件,

13、用于原始數(shù)據(jù)的記錄, 必須嚴(yán)格管理。 制定記錄實(shí)驗(yàn)的規(guī)章, 規(guī)定如何記錄…等. FDA對(duì)原始數(shù)據(jù)的記錄有專門的規(guī)定. 這一內(nèi)容將專題介紹。,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOPSOP-4. 使用天平和記錄稱樣程序稱樣是測(cè)試樣品的重要環(huán)節(jié), 記錄的稱樣重量是重要的原始數(shù)據(jù)。 應(yīng)有規(guī)定的使用天平的程序、校準(zhǔn)有效期與限量的標(biāo)簽、 統(tǒng)一稱樣的記錄格式, 有效數(shù)字的要求, 天平有效數(shù)字的顯示. 樣品的稱重記錄必須要真實(shí)性和

14、正確性, 必須當(dāng)場(chǎng)記錄。,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOPSOP-5. 計(jì)算實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的有效數(shù)字和報(bào)告實(shí)驗(yàn)結(jié)果列出各實(shí)驗(yàn)測(cè)試所需的有效數(shù)字和報(bào)告結(jié)果規(guī)定。 通常是實(shí)驗(yàn)記錄本(原始數(shù)據(jù)) 應(yīng)比標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定報(bào)告單上多一位數(shù)。 例如, 某一雜質(zhì), 規(guī)格為不超過0.10%, 報(bào)告單上應(yīng)有兩位數(shù), 0.09%, 記錄本上應(yīng)有0.091% 為原始數(shù)據(jù), 并注明報(bào)告為0.09%。這是ICH的要求。對(duì)殘余有機(jī)溶劑, 應(yīng)用ppm,

15、通常不帶小數(shù)。 但應(yīng)在SOP中列出規(guī)定。原則是: 所有在報(bào)告單上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都應(yīng)在所索引的原始數(shù)據(jù)記錄中找到。,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOPSOP-6. 審核實(shí)驗(yàn)室的分析數(shù)據(jù)和報(bào)告GMP規(guī)定, 報(bào)告的數(shù)據(jù)應(yīng)經(jīng)第二人員的核實(shí). SOP 列出審核員的責(zé)任, 制定審核實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的程序. 審核員必須在審核后簽名并寫明日期. 制定審核員在審核中有異議時(shí)的程序…等. 例如審核后, 分析員做了修改, 應(yīng)如何操作.,建立和

16、管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOP SOP-7. 使用和管理測(cè)試儀器的使用記錄本如果實(shí)驗(yàn)室中的儀器沒有連接計(jì)算機(jī), 沒有電子使用登記錄.應(yīng)設(shè)定使用者記錄的規(guī)定, 闡明使用者的責(zé)任, 列出管理使用登記本人員的責(zé)任. 這一程序是為了確認(rèn)實(shí)驗(yàn)的真實(shí)性. 這使用登記本也為儀器校準(zhǔn)的OOS提供了追蹤所測(cè)試產(chǎn)品的重要記錄,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOPSOP-8. 分析方法的建立，批準(zhǔn)和管理使用正確的分

17、析方法才能獲得真實(shí)可信的測(cè)試結(jié)果. 因此各公司都應(yīng)制定對(duì)分析方法進(jìn)行管理的規(guī)定. 定出方法文件的格式, 列出編號(hào)和序號(hào)的規(guī)定. 規(guī)定分析方法的產(chǎn)生過程, 正式使用的程序和進(jìn)行修改的手續(xù)以確保所用的分析方法都是經(jīng)過審核并符合規(guī)定的.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOPSOP-9.標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的建立 ，批準(zhǔn)和管理產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是保證產(chǎn)品質(zhì)量的證書. 必須建立制定原材料,原料藥和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的程序. 列出建立USP, EP

18、, BP和CP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的程序和要求, 尤其是對(duì)建立本廠產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定, 要對(duì)這一程序有明確的規(guī)定并列出詳細(xì)的要求. 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的格式和編號(hào)也應(yīng)規(guī)格化. 制定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定正式化的過程, 正式啟用的要求, 進(jìn)行修訂的程序和文件管理的規(guī)定. 這樣才能保證產(chǎn)品的測(cè)試項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不會(huì)因人為的意愿而改變.在研發(fā)階段的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是允許定為或?qū)⒅笜?biāo)范圍定得很寬, 留有余地.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOP SOP-10. 處理分

19、析結(jié)果低標(biāo)/超標(biāo)(OOS)的程序分析的結(jié)果不符合產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定, 并不表示產(chǎn)品就不合格. 所有的低標(biāo)或超標(biāo)的結(jié)果都必須通過調(diào)查,經(jīng)核實(shí)后, 既在排除實(shí)驗(yàn)中有可能的所有錯(cuò)誤之后, 才能正式確認(rèn)產(chǎn)品的此項(xiàng)測(cè)試不合格. 因此必須建立對(duì)低標(biāo)或超標(biāo)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行調(diào)查研究的程序、列出在各情況下的處理方法, 立案存檔的規(guī)定和文件管理的要求. 如何進(jìn)行對(duì)低標(biāo)或超標(biāo)的結(jié)果進(jìn)行調(diào)查研究? 這一內(nèi)容將列為專題討論.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和

20、適用的SOPSOP-11.驗(yàn)證分析方法的程序, 批準(zhǔn)和管理測(cè)試GMP產(chǎn)品的分析方法必須是經(jīng)過驗(yàn)證的. FDA是要求按照ICH的指導(dǎo)文件來進(jìn)行分析方法的驗(yàn)證. 因此應(yīng)對(duì)其過程制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序. 建立方法驗(yàn)證方案的程序、針對(duì)各類分析方法, 列出對(duì)各項(xiàng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的要求, 制定驗(yàn)證報(bào)告的格式, 修訂驗(yàn)證報(bào)告的要求和文件管理的規(guī)定.這一內(nèi)容將專題介紹.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOPSOP-12.分析方法的轉(zhuǎn)讓隨

21、著制藥企業(yè)走向全球化, 分析方法轉(zhuǎn)讓已越來越普及. 通常是公司的總部或某一分部完成方法的全面驗(yàn)證, 然后對(duì)各分公司(不同的地區(qū)或國度)進(jìn)行該產(chǎn)品的方法轉(zhuǎn)讓. 因此必須對(duì)分析方法的轉(zhuǎn)讓建立程序, 制定對(duì)各類分析方法轉(zhuǎn)讓的規(guī)定和要求, 規(guī)定方法轉(zhuǎn)讓文件的產(chǎn)生, 格式, 批準(zhǔn)過程,存檔和管理.SOP-13.產(chǎn)品規(guī)格報(bào)告(CofA)的產(chǎn)生和發(fā)放公司必須建立如何產(chǎn)生產(chǎn)品批規(guī)格報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)操作程序. 產(chǎn)品批規(guī)格報(bào)告的審核, 批準(zhǔn)和發(fā)放程序都應(yīng)有文

22、件指導(dǎo). 列出各部門的職責(zé)和要求.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOPSOP-14.實(shí)驗(yàn)方法中允許的偏離這一標(biāo)準(zhǔn)操作程序是用來描述通常在分析方法中沒有列出的細(xì)節(jié). 注意特定分析方法的程序是必須執(zhí)行的, 只有在其分析方法中沒有時(shí)才遵守這一SOP. 列出允許偏離的前提, 程序和要求. 內(nèi)容包括產(chǎn)品均勻性測(cè)試的兩個(gè)階段; 液相溶劑的標(biāo)簽和有效期的規(guī)定; 測(cè)試樣品的數(shù)量和進(jìn)樣次數(shù)的規(guī)定; 原料藥含量測(cè)試中標(biāo)樣-1和標(biāo)樣-

23、2吻合度的要求;含量和雜質(zhì)測(cè)試過程中對(duì)標(biāo)樣的要求…等.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOPSOP-15.使用和管理控制藥品的程序如實(shí)驗(yàn)室要分析受控制管理的藥物時(shí), 必須有這一SOP. 建立使用這類原料藥和藥物的程序, 明確管理人員的責(zé)任和使用者的責(zé)任,并列出文件存檔的要求細(xì)節(jié). 這也是國家藥管局的要求.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOP SOP-16. 保存和管理分析儀器的原始電子數(shù)據(jù)實(shí)

24、驗(yàn)室現(xiàn)在都使用相應(yīng)的色譜儀軟件, 如Empower, Millenium, Chemstation, 來收取, 計(jì)算和儲(chǔ)存電子數(shù)據(jù). 這是實(shí)驗(yàn)室的原始數(shù)據(jù)需要建立進(jìn)行管理的標(biāo)準(zhǔn)操作程序. 范圍包括HPLC, IC, GC, 滴定儀…等.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOP SOP-17. 校準(zhǔn)和管理實(shí)驗(yàn)室的稱量天平稱重的準(zhǔn)確與否是直接影響到分析結(jié)果的正確. 企業(yè)必須保證天平處于良好的狀態(tài). 這一SOP制定如何校準(zhǔn)

25、天平的規(guī)定, 每天的校準(zhǔn)項(xiàng)目和要求, 全面校準(zhǔn)的間隔和要求以及校準(zhǔn)文件的管理.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOPSOP-18. 校準(zhǔn)和管理測(cè)試分析儀器對(duì)所有的分析儀器也應(yīng)建立定期的校準(zhǔn)規(guī)定和要求. 列出校準(zhǔn)的項(xiàng)目, 定出各項(xiàng)的校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定. 建立儀器檔案和校準(zhǔn)記錄. 對(duì)HPLC和GC的校準(zhǔn)間隔如要延長(zhǎng)需要有數(shù)據(jù)來支持.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOP SOP-19. 監(jiān)測(cè), 校準(zhǔn)和管

26、理穩(wěn)定性試驗(yàn)恒溫箱產(chǎn)品的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)是需要在不同的溫度和濕度下進(jìn)行的, 因此建立管理穩(wěn)定性試驗(yàn)恒溫箱的程序是保證穩(wěn)定性數(shù)據(jù)正確性的首要環(huán)節(jié). 必須制定監(jiān)控制度, 24小時(shí)的記錄, 設(shè)定警告系統(tǒng), 失控報(bào)告和分析失控情況報(bào)告, 校準(zhǔn)文件的管理,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,一套全面和適用的SOPSOP-20. 處理不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的校準(zhǔn)結(jié)果制定的各項(xiàng)校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定在校準(zhǔn)操作中也會(huì)出現(xiàn)不符合規(guī)定的情況, 需要列出在這類情況下的處理程序.

27、所有的OOS校準(zhǔn)結(jié)果都應(yīng)經(jīng)過調(diào)查核實(shí)后才能定為不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的校準(zhǔn)結(jié)果. 在調(diào)查中可采用更換新零件來排除儀器故障. 應(yīng)做好相關(guān)文件的管理.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,培訓(xùn)，執(zhí)行和完善SOPSOP在生效之前必須有一段培訓(xùn)時(shí)間, 因此該SOP 必須在其生效之日前完成培訓(xùn). 培訓(xùn)記錄日期也必須在生效日之前. 否則是違反GMP.培訓(xùn)方法和效果因各公司情況和其SOP內(nèi)容而定. 可由專人進(jìn)行講授, 或舉行小組討論, 或采取自我培訓(xùn).

28、對(duì)重要的SOP培訓(xùn), 進(jìn)行測(cè)試可獲得較好的效果.必須建立有效的培訓(xùn)記錄管理制度所有的SOP培訓(xùn)必須要有記錄. 不論是書面記錄或使用電子軟件來記錄, 都應(yīng)指定專人管理, 并定期抽查. 這也包括對(duì)有關(guān)技術(shù)或使用特定儀器培訓(xùn)的記錄.,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,在日常工作中嚴(yán)格遵守和執(zhí)行SOP標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)不是書面的程序, 重要的是SOP必須在日常工作中使用和執(zhí)行, 才能保證產(chǎn)品的質(zhì)量. 這就需要教育員工, 讓分析員和審核員

29、明確其責(zé)任, 組長(zhǎng)的督促責(zé)任, 建立再培訓(xùn)制度.在實(shí)際操作中不斷地完善SOPSOP不是一份永不改變的文件. 相反地SOP應(yīng)當(dāng)在實(shí)際應(yīng)用中不斷地進(jìn)行完善. 在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)不足, 進(jìn)行修訂并擴(kuò)大范圍完善其程序,建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室,FDA中實(shí)例:質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室工作人員沒有定期受到SOP培訓(xùn)，雖企業(yè)制定了如何處理未達(dá)標(biāo)測(cè)試結(jié)果和進(jìn)行偏離調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)操作程序. 由于廠家忽視對(duì)員工的培訓(xùn)，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室出現(xiàn)了對(duì)未達(dá)標(biāo)的結(jié)果不報(bào)告。如何回復(fù)這

30、?,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,記錄原始數(shù)據(jù)重要性記錄原始數(shù)據(jù)要求原始數(shù)據(jù)記錄管理原始數(shù)據(jù)電子記錄和電子簽名,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,如果沒有文件記錄、那未任何事情都未曾發(fā)生過 “If it is not documented, it has never happened.” CGMP 對(duì)記錄原始數(shù)據(jù)要求1. 永久性:必須用黑色或藍(lán)色墨水園珠筆. 不允許用鉛筆和涂改液. 對(duì)儀器熱敏紙記錄原始數(shù)據(jù)的要求.2.清楚易

31、讀：記錄的內(nèi)容必須清楚明了, 不可模梭兩可. 若發(fā)現(xiàn)了書寫錯(cuò)誤(包括錯(cuò)別字), 應(yīng)用單線劃掉, 改正, 寫上原因, 簽名縮寫和日期.,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,如果沒有文件記錄、那未任何事情都未曾發(fā)生過 “If it is not documented, it has never happened.” CGMP 對(duì)記錄原始數(shù)據(jù)要求3.及時(shí)性記錄： 所有的記錄都必須是當(dāng)場(chǎng)的及時(shí)記錄, 不允許事后追加. 文件分為數(shù)據(jù)和信息兩類

32、. 第一類數(shù)據(jù)是由分析員和儀器產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù), 這類數(shù)據(jù)是不可以補(bǔ)記的. 第二類數(shù)據(jù)與信息是在第一類數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上獲得的. 比如從原始數(shù)據(jù)上得出的計(jì)算結(jié)果和結(jié)論, 這些信息不是原始數(shù)據(jù), 可以補(bǔ)記, 但應(yīng)注明所引用的原始數(shù)據(jù)的出處.,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,4. 完整性： 記錄的內(nèi)容不僅要清楚, 而且必須完整. 應(yīng)做到第二者能夠理解,甚至重復(fù)其程序. 注意附加的信息要有完整的出處, 空頁和空白行數(shù)的處理.5.時(shí)間順序性:原始

33、數(shù)據(jù)記錄的日期順序應(yīng)與記錄本的頁數(shù)相吻合. 這要求與文件記錄的及時(shí)性是一致的. 這一規(guī)定也是防止補(bǔ)加新的信息.,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,6.真實(shí)性： 所有的原始記錄都必須是真實(shí)的. 這不僅是要求使用按SOP發(fā)放的實(shí)驗(yàn)記錄本, 要求化學(xué)家如實(shí)和及時(shí)地記錄天平稱樣的重量, 液相溶劑的pH值, 溶出度溶液的溫度…等, 而且這些記錄的內(nèi)容必須經(jīng)第二位人員的核實(shí)其真實(shí)性和準(zhǔn)確性.,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)例:,實(shí)驗(yàn)

34、室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,核實(shí)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的要求所有的CGMP測(cè)試數(shù)據(jù)和計(jì)算結(jié)果都應(yīng)由另–位合格的人員進(jìn)行審核,確認(rèn)后才能有效審核員必須按SOP要求來進(jìn)行審核， 履行職責(zé).審核員應(yīng)注意的事項(xiàng)審核記錄的數(shù)據(jù)和信息, 盡量避免與記錄者掛鉤書面審核和手跡簽名電子數(shù)據(jù)審核和電子簽名更改，修訂與簽名,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,FDA實(shí)例實(shí)驗(yàn)的記錄并沒有第二位人員的簽名和日期以證明這記錄的正確性和完整性以及符合SOP的標(biāo)準(zhǔn)已被核實(shí)

35、.如何回答這?,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,FDA實(shí)例企業(yè)的實(shí)驗(yàn)記錄中并沒有將所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如實(shí)記錄下來以證明分析的產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)格.質(zhì)控實(shí)驗(yàn)記錄本和文件檔案缺乏完整的測(cè)試分析數(shù)據(jù),沒有列出未達(dá)標(biāo)的結(jié)果,有關(guān)的色譜圖,樣品的重量及數(shù)據(jù)的處理方法.企業(yè)的工作人員用達(dá)標(biāo)的數(shù)據(jù)去取代未達(dá)標(biāo)的結(jié)果.取代的方法包括更換色譜圖標(biāo)題,更換樣品瓶,更改樣品的重量及數(shù)據(jù)的處理方法.這是嚴(yán)重地違反CGMP.如何回答這?,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理

36、,FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)例：企業(yè)的實(shí)驗(yàn)記錄中并沒有將所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如實(shí)地記錄下來以證明分析的產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。工作人員并沒有檢查分析樣品所用的高壓液相色譜儀是否處于良好工作狀態(tài), 也沒有核實(shí)樣品的進(jìn)量, 數(shù)據(jù)處理方法以及樣品的重量來保證測(cè)試的中間產(chǎn)品,最終產(chǎn)品以及穩(wěn)定性產(chǎn)品數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。如何回答?,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,建立SOP來管理原始數(shù)據(jù)的文件制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序, 包括如何使用實(shí)驗(yàn)筆記本和記錄測(cè)試的過程, 產(chǎn)生電子色譜圖 的檔

37、案編號(hào), 原始數(shù)據(jù)的存放和調(diào)取以及歸檔. 還包括其它儀器的打印報(bào)告, 例如熱量紙記錄的情況. 指定管理人員, 專人負(fù)責(zé), 定期檢查原始數(shù)據(jù)文件應(yīng)分類存檔, 做好調(diào)用與保存的規(guī)定, 每月應(yīng)檢查尚未還的文件. 一旦遺失, 這些原始數(shù)據(jù)的文件是無法取代的。比如產(chǎn)品批的記錄.,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,隨著計(jì)算機(jī)和電子軟件走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室, 原始數(shù)據(jù)的范圍也包括由軟件所產(chǎn)生的電子數(shù)據(jù), 分析家和核實(shí)人員的簽名也使用電子簽名.如何管理原始的

38、電子數(shù)據(jù)?如何控制改變電子數(shù)據(jù)的可能性? 如果必須要對(duì)電子數(shù)據(jù)進(jìn)行修改, 如何追蹤這些修改和核實(shí)?,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,FDA擬有專門CFR Part 21 Chapter 11 下列電子文件和電子簽名必須服從這法規(guī):1.以電子形式取代紙張形式來記錄其他法規(guī)下必須保留的文件2.同時(shí)以電子形式和紙張形式來記載其他法規(guī)下必須保留的文件,但依賴于電子文件進(jìn)行監(jiān)管有關(guān)工作3. 以電子形式并在其他法規(guī)規(guī)定下必須上報(bào)FDA的文件

39、4.電子簽名與其他法規(guī)規(guī)定的手跡簽名有等同的效用,用于批準(zhǔn),審閱及驗(yàn)證,聯(lián)邦法規(guī)標(biāo)題21第11部分適用性判斷流程圖,文件/記錄,是否以電子文件形式？,是否是原始的文件/記錄？,是否受其它法規(guī)的約束？,必須遵守聯(lián)邦法規(guī)標(biāo)題21第11部分,無須遵守聯(lián)邦法規(guī)標(biāo)題21第11部分,,,,,,,,是,否,否,否,是,是,是,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,遵守聯(lián)邦法規(guī)標(biāo)題21第11部分的要求1. 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證Empower,

40、Millennium, Chemstation, 實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)(LIMS)2.審核蹤跡 (Audit Trail)所有涉及到建立,修改,或取消電子記錄操作的蹤跡, 蹤跡信息應(yīng)由計(jì)算機(jī)留存, 特定人員不允許取消蹤跡信息3. 電子簽名建立電子簽名前使用者必經(jīng)核實(shí), 使用者密碼必須經(jīng)常更換，電子簽名的過程也必須經(jīng)過驗(yàn)證. 這樣電子簽名和手跡簽名有同等的法律效果.,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,FDA報(bào)告實(shí)例1.公司的高效液相色

41、譜體系具有審核蹤跡的功能,但沒啟動(dòng)工作;而有些高效液相色譜體系雖然審核蹤跡軟件是在運(yùn)行,但實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)部門從未對(duì)審核蹤跡的記錄和使用情況進(jìn)行檢查.2.企業(yè)的計(jì)算機(jī)體系只需使用者在登錄時(shí)電子簽名,所選密碼則永不過期.,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,FDA報(bào)告實(shí)例3.廠家對(duì)XX程序缺乏書面形式的具體步驟,例如計(jì)算機(jī)體系的驗(yàn)證,軟件和硬件的修改控制, 安全性,災(zāi)難后復(fù)原,病毒檢測(cè),復(fù)制備案及審核蹤跡備案.,實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理,FD

42、A報(bào)告實(shí)例4.計(jì)算機(jī)體系管理人員的責(zé)任不明確,對(duì)原始電子記錄缺乏適當(dāng)?shù)陌踩芾泶胧? 例如可通過每天晚上的復(fù)制備案來保存原始電子記錄.,標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理,標(biāo)樣的建立標(biāo)樣的測(cè)試規(guī)格標(biāo)樣的有效期標(biāo)樣的再測(cè)試和有效期的延長(zhǎng)標(biāo)樣的管理,標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理,建立標(biāo)樣的目的首先標(biāo)樣必須符合其標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定, 具有高純度和高含量.建立標(biāo)樣標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定, 使用統(tǒng)一的標(biāo)樣, 降低分析誤差.利于對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性趨向的分析和對(duì)超標(biāo)或未達(dá)標(biāo)測(cè)試結(jié)果的調(diào)

43、查.建立標(biāo)樣標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定, 不用經(jīng)常使用昂貴的藥典標(biāo)樣,節(jié)省開支標(biāo)樣的種類: 原料藥標(biāo)樣輔助劑標(biāo)樣雜質(zhì)標(biāo)樣,標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理,來源于USP標(biāo)樣:如未標(biāo)明,含量為100%. 有效期列于USP標(biāo)樣網(wǎng)頁建立本公司的第二標(biāo)樣: 必須完全符合USP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定, 含量測(cè)試必須用HPLC. 增加有機(jī)溶劑和其他雜質(zhì)等測(cè)試, 設(shè)立有效期來源于EP/BP標(biāo)樣:購買時(shí)附有COA. 但有的標(biāo)樣僅用于鑒定的標(biāo)樣,有效期列于測(cè)定報(bào)告單建立本

44、公司的第二標(biāo)樣: 必須完全符合EP/BP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定, 含量測(cè)試必須用HPLC. 增加有機(jī)溶劑和其他雜質(zhì)等測(cè)試,設(shè)立有效期,標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理,如何建立本公司的第一標(biāo)準(zhǔn)樣品應(yīng)選高純度的樣品.可采取重結(jié)晶來提高純度,進(jìn)行全面鑒定和分析保證其特征,效力, 純度和含量標(biāo)樣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)試外觀描述(Description): 白色至淡黃色的結(jié)晶狀粉未. 化學(xué)結(jié)構(gòu)的全面鑒定(Identification): 1H /13C NMR,

45、質(zhì)譜,元素分析,紅外和紫外光譜. 有必要時(shí),X-光粉未衍射光譜,標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理,如何建立本公司的第一標(biāo)準(zhǔn)樣品純度測(cè)試(Purity): 有機(jī)雜質(zhì)(HPLC), 無機(jī)雜質(zhì)(燃燒殘留,重金屬殘留), 殘留有機(jī)溶劑(GC)其他測(cè)試: 水份含量及其它揮發(fā)性物質(zhì)(WC/LOD),旋光度, 溶解度, 酸堿度,熔點(diǎn)…等此樣品必須符合所有測(cè)試項(xiàng)目的規(guī)定含量/效力(Potency): 質(zhì)量守恆計(jì)算, 含量%

46、=100%-水份含量%-全部雜質(zhì)%- (燃燒殘留%- 殘留溶劑%)含量%:不低于99.0%. 含量不能依靠滴定法, 缺乏專一性,標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理,輔助劑標(biāo)樣列于USP NF, 必須符合其測(cè)試標(biāo)準(zhǔn). 建立本廠的第一輔助劑標(biāo)樣,要求與原料藥第一標(biāo)樣類似, 結(jié)構(gòu)鑒定項(xiàng)目可減少,但物理結(jié)構(gòu)的檢測(cè)則是很重要,尤其對(duì)固體藥物產(chǎn)品和懸浮藥劑的生產(chǎn). 例如顆粒分布率, 晶體結(jié)構(gòu) (X-光粉未衍射光譜 ), 密度 (Density), 粘度(V

47、icosity)雜質(zhì)標(biāo)樣選擇和測(cè)定程序類似于原料藥第一標(biāo)樣, 但著重于結(jié)構(gòu)鑒定和含量?jī)身?xiàng).結(jié)構(gòu)必須正確, 用氫/碳譜和高分辨質(zhì)譜來確定. 含量采用 (HPLC )峰面積的百分比來確定. 其它測(cè)試可免,水分含量視各雜質(zhì)情況而定含量: 應(yīng)不低于90%. 還應(yīng)有其他10%雜質(zhì)的信息.,標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理,標(biāo)樣的有效期和延長(zhǎng)原料藥和輔助劑的有效期不能超過生產(chǎn)廠家的有效期. 注意使用30天之限的規(guī)定.原料藥標(biāo)樣的有效期需要實(shí)驗(yàn)室建立

48、的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(1 年 至 2年)雜質(zhì)標(biāo)樣在建立了計(jì)算參數(shù)(RRF)后,僅用于定性鑒定. 雜質(zhì)標(biāo)樣定性鑒定樣品的制備, 管理和使用,標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理,標(biāo)樣的再檢測(cè)原料藥標(biāo)樣的再檢測(cè)項(xiàng)目:外觀描述,水分含量,有機(jī)雜質(zhì)和含量輔助劑標(biāo)樣的再檢測(cè)項(xiàng)目類似標(biāo)樣有效期的延長(zhǎng)應(yīng)有SOP來控制.通常為1 年 . 只有在有實(shí)驗(yàn)室建立的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)時(shí), 可一次設(shè)為2年.,標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理,標(biāo)樣的管理(建立SOP)制定標(biāo)樣的標(biāo)簽格式和內(nèi)容

49、各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有專人負(fù)責(zé), 研發(fā)標(biāo)樣應(yīng)與質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)樣分開管理管理人員的責(zé)任制定標(biāo)樣的檔案(電子檔案),質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告(CofA),定期檢查,確保所有使用中的標(biāo)樣均在有效期,保質(zhì)保量. 負(fù)責(zé)進(jìn)行再檢測(cè)和有效期的延長(zhǎng)標(biāo)樣的管理制度也是FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查內(nèi)容之一,建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),原料藥如果其原料藥已列入U(xiǎn)SP, 按照USP制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn). 但應(yīng)增加殘留有機(jī)溶劑的測(cè)試, 各有機(jī)溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按照ICH的指導(dǎo)文件 (Class 1, Clas

50、s 2 and Class 3).如果其原料藥是用于生產(chǎn)注射劑和眼藥, 還應(yīng)增加微生物的測(cè)試.,建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),ICH殘留有機(jī)溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):Class 1: CCl4, Benzene, 1,2-Dichloroethane…etc. 只要用了這些溶劑就必須測(cè)試Class 2:Acetonitrile, Methanol, Toluene…etc, 必須測(cè)試, 尤其是用于后幾步合成中.Class 3:Ethanol,

51、Acetone, Ether…etc. 可在提供足夠數(shù)據(jù)后免去測(cè)試, 但必須測(cè)試最后用于重結(jié)晶的溶劑,建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),建立原料藥Specification:如果其原料藥尚未列入U(xiǎn)SP, 但已列入EP/BP, 按照EP/BP制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn). 應(yīng)增加殘留有機(jī)溶劑的測(cè)試, 各有機(jī)溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按照ICH的指導(dǎo)文件 (Class 1, Class 2 and Class 3).如果其原料藥是用于生產(chǎn)注射劑和眼藥, 雖EP/BP并沒列出,

52、企業(yè)應(yīng)增加微生物的測(cè)試.,建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),如果原料藥尚未列入U(xiǎn)SP和EP/BP, 應(yīng)根據(jù)其原料藥的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)來建立各項(xiàng)測(cè)試, 其目的是達(dá)到: 正確的鑒定產(chǎn)品(Identification), 產(chǎn)品的強(qiáng)度(Strength), 質(zhì)量(Quality)和純度(Purity).物理性質(zhì)的測(cè)試: 樣品性狀描述, 定性鑒定(UV, IR), 溶解度, 含水量, 特征離子的定性鑒定(比如,氯化物), 顆粒分布, 密度…等,建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)

53、準(zhǔn),特征的測(cè)試: 旋光度, 水分含量 (結(jié)晶水), 異構(gòu)體含量(定量), 熔點(diǎn)(視情形)…等雜質(zhì)的特征測(cè)試: 重金屬殘留量,殘留有機(jī)溶劑, 已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的含量.如何制定已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?按照ICH指導(dǎo)文件:,ICH 對(duì)雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),通常的規(guī)定: 單一的未知雜質(zhì)不超過0.10%雜質(zhì)的總和量不超過1.0% (已知和未知雜質(zhì))已知雜質(zhì):按USP/EP/BP已知雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如果未列于 USP/EP/BP 的

54、已知雜質(zhì)按每天所允許的最大劑量來制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),ICH 對(duì)原料藥雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),Drug Substance: NMT 2g/dayReporting Threshold: 0.05%Identification Threshold: 0.1% or 1.0mg/day intake (Whichever is lower)Qualification Threshold: 0.15% or 1.0mg/day intake (Wh

55、ichever is lower),ICH 對(duì)原料藥雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),Drug Substance: MT 2g/dayReporting Threshold: 0.03%Identification Threshold: 0.05%Qualification Threshold: 0.05%Higher reporting threshold should be scientifically justified.Lower

56、reporting/identification/qualification threshold can be appropriate if the impurity is unusually toxic.,ICH 對(duì)成品藥雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),ICH Harmonized Tripartite GuidelineImpurities in New Drug ProductsQ3B (R2)June 2, 2006,Threshold

57、 for Degradation Productsin New Drug Products,Identification Threshold: A Limit above (>) which a degradation product should be identified.,Identified Degradation Product: A degradation product for which a structural

58、 characterization has been achieved.,Threshold for Degradation Productsin New Drug Products,Qualification Threshold: A Limit above (>) which a degradation product should be identified.,Qualification: The process of a

59、cquiring and evaluation data that establishes the biological safety of an individual degradation product or a given degradation profile at the level (s) specified.,建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),含量的測(cè)試:原料藥: 99.0% to 101.0%成品藥: 90.0% to 110.0

60、%當(dāng)其原料藥列入U(xiǎn)SP.PF時(shí), 企業(yè)應(yīng)審核本廠制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合USP.PF的要求.當(dāng)其原料藥列入U(xiǎn)SP后, 應(yīng)制定與USP標(biāo)準(zhǔn)一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).,測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證,各藥典及本公司的測(cè)試方法驗(yàn)證測(cè)試方法的要求制定測(cè)試方法的驗(yàn)證方案驗(yàn)證測(cè)試方法的實(shí)例討論測(cè)試方法的追加驗(yàn)證,測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證,藥典上的測(cè)試方法USP, EP 和 BP上的測(cè)試方法是法規(guī)的方法, 只需進(jìn)行核實(shí), 不需驗(yàn)證. 但如果用這藥典上的測(cè)試方

61、法來分析方法中未列出的已知雜質(zhì)時(shí), 必須對(duì)這些藥典上未列出的雜質(zhì)進(jìn)行全面的方法驗(yàn)證.當(dāng)這一藥物同列在USP, EP和BP上, FDA只承認(rèn)USP的測(cè)試方法,即美國的法規(guī)測(cè)試方法. 如果藥典上的測(cè)試方法不能或不適合用來測(cè)試方法中未列出的那些已知雜質(zhì), 經(jīng)過修改的藥典方法, 視修改的條件, 必須進(jìn)行部分或全面的方法驗(yàn)證,測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證,如沒有USP, 只有EP或BP的測(cè)試方法時(shí),FDA也承認(rèn)EP或BP藥典上的分析方法, 但需要全面

62、的驗(yàn)證.當(dāng)某藥物不在USP, EP和BP上, 公司需要產(chǎn)生本廠的測(cè)試方法, 這些方法必須進(jìn)行全面的驗(yàn)證.這些方法的產(chǎn)生可基于參考文獻(xiàn), 類似藥物的測(cè)試方法和參考供應(yīng)商的分析方法.,測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證,驗(yàn)證測(cè)試方法的目的:證實(shí)方法的準(zhǔn)確性,重復(fù)性,特定性,精確度和是否具備了穩(wěn)定性指示的能力如何進(jìn)行測(cè)試方法的驗(yàn)證？建立SOP, 按照ICH的指導(dǎo)文件列出各測(cè)試方法的驗(yàn)證項(xiàng)目和要求. FDA已正式取消其驗(yàn)證測(cè)試方法的指導(dǎo)文件, 要求

63、按ICH來進(jìn)行分析方法的驗(yàn)證.在進(jìn)行驗(yàn)證前,必須制定相應(yīng)的方法驗(yàn)證方案需經(jīng)過核實(shí),批準(zhǔn)并存檔. 但不屬于藥物申報(bào)的文件. 可在驗(yàn)證中進(jìn)行修改, 但需遵守程序方法驗(yàn)證后, 產(chǎn)生驗(yàn)證報(bào)告, 列出報(bào)告存檔和管理的規(guī)定,測(cè)試的方法和方法的驗(yàn)證報(bào)告都是CGMP文件, 是用于申報(bào)的.,測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證,ICH指導(dǎo)文件測(cè)試方法驗(yàn)證項(xiàng)目的要求:1.特征鑒定: 僅特定性(Specificity)2.特別測(cè)定方法: (旋光性, 紅外光

64、譜定量,顆粒分布)特定性(Specificity)容納性能(Robustness)準(zhǔn)確性(Accuracy)重復(fù)性(Repeatability)中間者重復(fù)性(Intermediate Precision),測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證,3.含量測(cè)定: 重復(fù)性(Repeatability)中間者重復(fù)性(Intermediate Precision)準(zhǔn)確性(Accuracy) 特定性(Specificity): 包括穩(wěn)定性指示的能

65、力線性關(guān)系(Linearity)范圍(Range)容納性能(Robustness)樣品溶液穩(wěn)定性(Sample Stability),測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證,4.雜質(zhì)含量測(cè)定:重復(fù)性(Repeatability) 中間者重復(fù)性(Intermediate Precision) 準(zhǔn)確性(Accuracy)特定性(Specificity) 線性關(guān)系(Linearity) 定量限度(Limit of Quantitation,

66、 LOQ/QL)檢測(cè)限度(Limit of Detection)容納性能(Robustness)樣品溶液穩(wěn)定性(Sample Stability),測(cè)試方法的驗(yàn)證,驗(yàn)證特征性的鑒定方法: 僅特定性(Specificity)證明沒有干擾. 產(chǎn)品的輔助劑驗(yàn)證特別地測(cè)定方法: (旋光性)特定性(Specificity), 沒有干擾容納性能(Robustness),特意改變條件,溫度樣品溶液穩(wěn)定性(Sample Stabi

67、lity)準(zhǔn)確性(Accuracy), 溶劑與測(cè)定物重復(fù)性(Repeatability), 3至6 次樣品中間者重復(fù)性(Intermediate Precision),視方法而定, 不同的儀器和不同的分析人員,測(cè)試方法的驗(yàn)證,驗(yàn)證含量測(cè)定: 高效液相色譜方法1.測(cè)定體系適合性 (SST: System Suitability Test )標(biāo)樣進(jìn)樣5次的RSD%要求: 原料藥: 1.0%, 成品藥: 2.0%. 傾斜度(T),

68、 分析柱有效常數(shù)(N), 分離度( R).原料藥含量的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定:99.0%-101.0%, 要求制備標(biāo)樣1和標(biāo)樣2, 其吻合度必須在99.0% 至 101.0%之內(nèi). 確保制備標(biāo)樣溶液的正確和準(zhǔn)確, 避免OOS.成品藥含量的測(cè)定: 沒有標(biāo)樣1和標(biāo)樣2的要求, 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為90.0%-110.0%.,測(cè)試方法的驗(yàn)證,驗(yàn)證含量測(cè)定: 高效液相色譜方法 2.重復(fù)性(Repeatability), 驗(yàn)證一位分析員在同樣的條件下的重復(fù)性.