mm的整體治療

1、新藥時代多發(fā)性骨髓瘤的整體治療,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院,淋巴腫瘤中心 徐燕 邱錄貴,主要內(nèi)容,概述診斷及危險分層治療：適合移植/不適合移植小結(jié)及展望,占所有惡性腫瘤的1%占所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%占黑人血液系統(tǒng)惡性腫瘤的20%21,700 新發(fā)病例/年；發(fā)病率仍在逐年增加發(fā)病率隨年齡增加而增加： 女性；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院：男性61%，女性39%,American Cancer Society. Cancer Fact

2、s and Figures. 2012. Altekruse SF, et al, eds. SEER cancer statistics review, 1975-2007. National Cancer Institute. NCCN Clinical practice guidelines. v.1.2013. Durie BGM. International Myeloma Foundation. 2011.,MM是一種常見于

3、老年人的惡性漿細(xì)胞疾病,1,2,3,4,血液病理科診斷模式進行精確診斷及分型：— 形態(tài)、免疫表型、免疫電泳、分子遺傳學(xué),,準(zhǔn)確判斷預(yù)后基礎(chǔ)上的規(guī)范化、個體化治療,特異而敏感的微小殘留?。∕RD）檢測技術(shù),5,基礎(chǔ)科研成果向臨床的迅速轉(zhuǎn)化,國際上骨髓瘤診治的現(xiàn)狀與趨勢,以遺傳學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合臨床特征的預(yù)后分層體系,目前國內(nèi)骨髓瘤診治存在的問題,診斷標(biāo)準(zhǔn)陳舊，檢測手段單一，誤診和漏診率高，早期 診斷率低診斷與分期不規(guī)范、不完整及不準(zhǔn)確，

4、分型不精細(xì)治療不規(guī)范，更難以進行個體化治療，總體療效低極少進行治療深度（微小殘留?。┰u估多中心合作欠缺，缺乏中國人臨床、遺傳學(xué)特征相關(guān)數(shù)據(jù)難以得出令人信服的結(jié)論，在國際上缺少話語權(quán)基礎(chǔ)研究落后，并且很少向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化,1. 診斷并確定是否需要治療；2. 危險分層；3. 誘導(dǎo)治療：控制疾病、治療或逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥；4. 鞏固治療反應(yīng)；5. 維持治療反應(yīng)。 此外，治療疾病并發(fā)癥及適當(dāng)?shù)闹С种委熓钦麄€治療的基礎(chǔ)，貫穿于整個治療過程

5、中。,長期規(guī)范治療初治MM的步驟,主要內(nèi)容,概述診斷及危險分層治療：適合移植/不適合移植小結(jié)及展望,,診斷并確定治療指征,危險分層,主要內(nèi)容,概述診斷及危險分層治療：適合移植/不適合移植療效判斷小結(jié)及展望,,診斷并確定治療指征,分期及預(yù)后分層,現(xiàn)代血液腫瘤診斷模式-血液病理,,有癥狀多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn),● 血清和/或尿中有M蛋白● 骨髓中有克隆性漿細(xì)胞或漿細(xì)胞瘤通常以10% 為標(biāo)準(zhǔn)● 相關(guān)器官或組織受

6、損,由于漿細(xì)胞增殖而致骨髓瘤細(xì)胞相關(guān)器官或組織受損(終端器官損害)(ROTI),★ CRAB √血清鈣增高: 超過正常上限0.25mmol/l以上， 或>2.75mmol/l √ 腎功能不全: 血清肌酐>173umol/l √ 貧血: Hb低于正常下限20g/l,或2次),無癥狀骨髓瘤(SMM)診斷標(biāo)準(zhǔn),● 血清M蛋白≥30g/l 和/或● 骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥10%

7、● 無相關(guān)器官或組織受損,無癥狀,MGUS診斷標(biāo)準(zhǔn),● 血清M蛋白<30g/l● 骨髓中克隆性漿細(xì)胞<10%,骨髓切片中低度 漿細(xì)胞浸潤● 無其他B細(xì)胞增殖性疾患● 無相關(guān)器官或組織受損（包括骨損害）,主要內(nèi)容,概述：流行病學(xué)資料，臨床表現(xiàn)，診斷，分期診斷及危險分層治療：適合移植/不適合移植小結(jié)及展望,,診斷并確定治療指征,分期及預(yù)后分層,MM是一組高度異質(zhì)性的疾病，病人間的細(xì)胞遺傳學(xué)特點、分子生

8、物學(xué)特點、增殖特征各異；病人間治療結(jié)果差異很大，生存期數(shù)月至十余年不等。危險分層非常重要！多個疾病與宿主因素影響疾病進程，但原動力是：遺傳異質(zhì)性。越來越多高效藥物以及藥物聯(lián)合的開發(fā)、對MM理解的深入，使分層治療成為可能。已有的分期系統(tǒng)：DS分期、ISS分期,MM的分期系統(tǒng),缺乏遺傳學(xué)特征及漿細(xì)胞增殖率！,mSMART 2.0: 癥狀性MM的預(yù)后分層,小結(jié)1,根據(jù)IMWG標(biāo)準(zhǔn)診斷，在疾病出現(xiàn)癥狀后開始治療。有癥狀的MM需與MGUS

9、及SMM相鑒別（后兩者不需要治療）。所有的病人均應(yīng)進行危險度分層：應(yīng)用FISH、常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)分析，如果可能的話還應(yīng)聯(lián)合PCLI。其他實驗室指標(biāo)，如β2微球蛋白、白蛋白、LDH等可以進一步輔助預(yù)后風(fēng)險評估，特別是對于標(biāo)危組病人。,主要內(nèi)容,概述：流行病學(xué)資料，臨床表現(xiàn)，診斷，分期診斷及危險分層治療療效判斷小結(jié)及展望,,適合移植,不適合移植,新藥,誘導(dǎo)治療,維持治療,鞏固治療,治療流程,ASCT,誘導(dǎo)治療,維持治療,誘導(dǎo)治療,

10、MM的誘導(dǎo)治療需要滿足以下目標(biāo): (1) 快速控制疾病，逆轉(zhuǎn)疾病相關(guān)的并發(fā)癥，如高鈣、腎損害、貧血； (2) 耐受性良好，毒性小且可控；(3) 降低早期死亡率； (4) 當(dāng)SCT作為治療選擇時能夠成功采集干細(xì)胞。,鞏固維持治療,鞏固治療：進一步消減腫瘤負(fù)荷，增加CR率 ASCT, 單次/雙次 化療,維持治療：降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，維持持續(xù) CR,CR = complete response; PFS = progres

11、sion-free survival; OS = overall survival.,一、適合移植的病人,病人的年齡：實際年齡、生理年齡（歐洲：65歲；美國：70歲）無嚴(yán)重并發(fā)癥器官功能正常腎功能損害并不是ASCT的禁忌癥,適合自體移植的標(biāo)準(zhǔn),Cavo M, et al. Blood. 2011;117:6063-6073.,誘導(dǎo)治療的方案對干細(xì)胞采集的影響對不良預(yù)后細(xì)胞遺傳學(xué)的影響,鞏固治療,ASCT,誘導(dǎo)治療,維持治療

12、,誘導(dǎo)治療的方案對干細(xì)胞采集的影響對不良預(yù)后細(xì)胞遺傳學(xué)的影響,鞏固治療,ASCT,誘導(dǎo)治療,維持治療,TDTAD CTD,BDPADVCD,Stem cell harvestHigh-dose melphalanStem cell infusion,Thalidomide,Bortezomib,Lenalidomide,RDRdRAD,RVD,適合移植的患者：新藥誘導(dǎo)治療,VADIDCY + Dex,Conven

13、tional,VTD,CY = cyclophosphamide; Rd = lenalidomide + low-dose dexamethasone; RD = lenalidomide + standard-dose dexamethasone.,,新藥誘導(dǎo)治療：進一步提高治療反應(yīng)率和CR率,沙利度胺 與VAD相比，明顯改善ORR，EFS，PFS,1. Cavo M, et al. Blood.2005;106:35-39.

14、2. Macro M, et al. Blood.2006;108:[abstract 57]. 3. Lokhorst HM, et al. Blood.2010;115:1113-1120. 4. Morgan GJ, et al. Blood. 2007;110:[abstract 3593].,EFS: 34 vs 22 months, P < .001; PFS: 34 vs 25 months, P < .001

15、; OS: 73 vs 60 months, P = .77,*具有統(tǒng)計學(xué)差異；NE：未評估,硼替佐米與傳統(tǒng)化療相比，顯著提高誘導(dǎo)階段高質(zhì)量緩解率，療效優(yōu)勢在移植后繼續(xù)保持,Harousseau JL, et al. JCO. 2010; 28(30):4621-4629. Cavo et al. IMW 2009; Abstract 451.Sonneveld P , et al. ASH 2010; Ab

16、stract 40.,移植前誘導(dǎo)治療,來那度胺（RD vs Rd， E4A03 ）療效相當(dāng)，毒性減低，聯(lián)合ASCT進一步延長OS,Siegel D, et al. ASH 2010. Abstract 38. Reprinted with permission.,94%78%,Probability,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,48,12,24,36,Mo,Early

17、SCT: no 141Early SCT: yes 68,13268,12264,5334,00,Log-rank test: Chi sq = 6.971 (P = .008),Early SCT: no (n = 141)Early SCT: yes (n = 68),,,3年OS：94% 一線SCT者vs 78% 未一線SCT者,*Study stopped at median follow-up of 12.5 mo

18、s due to significantly higher OS with low-dose dex,Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:29-37.,VRD*3,HD-CTX,HD-Mel,ASCT,VRD*2,R*1y,N=31,Induction with VRD is high effective and safe.,J Clin Oncol 32. © 2014. Ep

19、ub ahead print.,,T-BiRD*4Thal 100mg d1-28Bi 500mg Bid d1-28R 25mg d1-21DXM 40mg d1,8,15,22,n=26,ASCT,T-BiRD,n=11,T-BiRD is a highly active regimen with potential toxicity limitations.,VTD vs. VTDC作為誘導(dǎo)治療：II期研究,Ludwig

20、et al. ASH 2009 (abstract 2312); poster,* 不適合ASCT或者獲得了CR的患者將再接受4個療程的治療,所有患者都接受了抗血栓形成的預(yù)防治療,ASCT,,,4藥與3藥療效相當(dāng)，但毒性增加,在所有一線治療試驗中獲得的最高的誘導(dǎo)后和移植后CR率中位隨診時間： 9.8個月中位TTP、PFS、OS沒有達(dá)到估計1年生存率：每組都為94%PFS和緩解持續(xù)時間等需要進一步驗證,Ludwig et al.

21、ASH 2009 (abstract 2312); poster,,EVOLUTION II期 4藥與3藥療效相當(dāng)，但毒性增加,Kumar S, et al. ASH 2010. Abstract 621.,VDR and VDC (mod) active with reasonable toxicity profileNo apparent efficacy or toxicity advantages of VDCR and V

22、DC (initial) over VDR and VDC (mod)Phase III studies comparing RVD and VDC (mod) needed to assess VGPR, MRD-negative CR and PFS,,1. Lokhorst HM, et al. Blood. 2010;115:1113-1120; 2. Harousseau HL, et al. J Clin Oncol. 2

23、010;28:4621-4629; 3. Sonneveld P, et al. Blood. 2010;116. Abstract 40; 4. Cavo M, et al. Lancet. 2010;376:2075-2085; 5. Rosiñol L, et al. Blood. 2010;116. Abstract 307.,新藥誘導(dǎo)方案耐受性良好,THAL-based,LEN-based,BORT-bas

24、ed,BORT-IMiD-based,TD,RD Rd,VD,2-drug,TAD CTD,RAD RCD BiRD,PAD VCD,VTD RVD,3-drug,VTDC RVDC,4-drug,以新藥為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療方案,THAL = thalidomide; LEN = lenalidomide; BORT = bortezomib; BORT-IMiD = bortezomib plus immunomodula

25、tory drug;.,臨床經(jīng)驗證實3-藥聯(lián)合方案更優(yōu),NCCN誘導(dǎo)治療: 適合移植的患者,NCCN Category 1Bortezomib/dexamethasone (VD)Bortezomib/thalidomide/dexamethasone (VTD)Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone (PAD)Lenalidomide/dexamethasone (RD)NCCN Categ

26、ory 2ABortezomib/cyclophosphamide/dex (CyBorD) Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRD)NCCN Category 2BThalidomide/dexamethasone (TD)Dexamethasone Liposomal doxorubicin/vincristine/dexamethasone (DVD),NCCN. Clin

27、ical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.1.2013.,New (3/8/2013): Carfilzomib in combination with lenalidomide and dexamethasone,誘導(dǎo)治療,誘導(dǎo)治療的方案對干細(xì)胞采集的影響對不良預(yù)后細(xì)胞遺傳學(xué)的影響,,1. Breitkreutz I, et al. Leukemia. 20

28、07;21:1294-1299; 2. Cavo M, et al. Blood. 2005;106:35-39; 3. Kumar S, et al. Blood. 2009;114:1729-1735; 4. Moreau P, et al. Leukemia. 2010;24:1233-1235; 5. Cavo M, et al. Lancet. 2010;376:2075-2085.,Thal及Btz對干細(xì)胞采集均無明顯影

29、響,Thalidomide能采集到足夠的干細(xì)胞Bortezomib無明顯的骨髓抑制不同的誘導(dǎo)方案均能成功動員并采集到足夠的干細(xì)胞,Len致干細(xì)胞產(chǎn)量下降，但能克服,Lenalidomide對骨髓有細(xì)胞毒有證據(jù)顯示：來那度胺治療后干細(xì)胞的產(chǎn)量下降推薦: 誘導(dǎo)治療后4個月內(nèi)采集干細(xì)胞 應(yīng)用G-CSF + cyclophosphamide,Kumar S, et al. Blood. 2009;114:1729-1735.,

30、receiving initial treatment with a lenalidomide based treatment have received at least 2 cycles of treatment with the lenalidomide regimen,Initial therapy of MM with lenalidomide-based regimens can compromise stem cell

31、collection, which can be overcome with the addition of plerixafor.,誘導(dǎo)治療,誘導(dǎo)治療的方案對干細(xì)胞采集的影響對不良預(yù)后細(xì)胞遺傳學(xué)的影響,In patients with adverse iFISH, thalidomide maintenance therapy had no impact on PFS (9 vs 12 months with no mainten

32、ance; P=0.48; Figure A) and was associated with worse OS (P .009; Figure B). This suggests that, in patients with adverse tumor biology, there may be an adverse impact of thalidomide maintenance on OS.,Blood. 2012; 119(

33、1):7-15,Blood. 2009;114:522-525,Len improved the outcome of patients with del(13q) and t(4;14), but not those with del(17p).,Patients with relapsed or refractory MM who received treatment with lenalidomide plus dexametha

34、sone in the presence of del(13) and t(4;14) chromosomal abnormalities had lower ORRs and shorter median PFS and OS compared with those who did not have these abnormalities.,Leukemia. 2010 Mar;24(3):623-8.,硼替佐米+ASCT對細(xì)胞遺傳學(xué)

35、高?；颊吲R床療效綜合分析：歐洲4個Ⅲ期大型臨床試驗,Impact of Bortezomib Incorporated Into Autotransplantation On Outcomes of Myeloma Patients with High-Risk Cytogenetics: An Integrated Analysis of 1894 Patients Enrolled in Four European Phase 3

36、 Studie硼替佐米聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植對高危細(xì)胞遺傳學(xué)骨髓瘤患者結(jié)果的影響：歐洲4個III期臨床研究的1894例患者的綜合分析,Michele Cavo, MD1*, Pieter Sonneveld, MD2, Philippe Moreau, MD3*, et al.,Carvo et al. ASH 2012(abstract 749),oral presentation,綜合分析研究概況,納入研究：HOVON、IFM

37、、PETHEMA、GIMEMA研究目的：評估硼替佐米+ASCT（Vc-ASCT）vs 傳統(tǒng)化療+ASCT 治療高危細(xì)胞遺傳學(xué)（HR-cyto）MM患者的臨床療效高危細(xì)胞遺傳學(xué)定義為t(4;14)和/或del(17p)納入患者：共納入2169例新診斷MM患者，1894例有細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù) 其中3個研究中行ASCT后的硼替佐米鞏固或維持治療試驗組：誘導(dǎo)治療：VcD、VcTD、

38、VcAD對照組：治療方案: VAD/TD隨訪時間：中位隨訪時間37月,Carvo et al. ASH 2012(abstract 749),oral presentation,4個臨床研究的基本信息,縮寫: A=阿霉素/多柔比星; B=卡莫司汀; C=環(huán)磷酰胺; D=dexamethasone; M=馬法蘭; P=潑尼松; T=沙利度胺;Vc = 萬珂; V =長春新堿,Carvo et al. ASH 2012(abstract

39、 749),oral presentation,臨床療效,與PFS相關(guān)的獨立因素：高危細(xì)胞遺傳學(xué)、血小板減少、高β2-M、貧血、誘導(dǎo)治療后CR具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者，硼替佐米為基礎(chǔ)的方案聯(lián)合ASCT可延長PFS極高危患者（ t(4;14)和del(17p )）具有最短的PFS二次ASCT對高危細(xì)胞遺傳學(xué)和極高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者OS有益伴不良細(xì)胞遺傳學(xué)特征： t(4;14)和1q21+在診斷時可預(yù)測早期復(fù)發(fā),,,Carvo et a

40、l. ASH 2012(abstract 749),oral presentation,Vb（硼替佐米）+ASCT比非Vb+ASCT在治療NDMM患者時，可獲得更高CR率和更長PFSV-b ASCT對具有和不具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)亞組患者具有PFS獲益V-b ASCT顯著改善高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者結(jié)果，但是不能克服t(4;14)和/或del(17p)的不良預(yù)后V-b ASCT有延長OS趨勢，需更長時間隨訪數(shù)據(jù),綜合分析結(jié)論,Carvo e

41、t al. ASH 2012(abstract 749),oral presentation,新藥物對高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的影響,小結(jié)2（適合移植的誘導(dǎo)治療）,標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)：以硼替佐米為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合方案3-4療程的誘導(dǎo)治療能夠使療效與毒性獲得最好平衡硼替佐米皮下注射或每周1次能夠明顯減少外周神經(jīng)炎（BiPN）的發(fā)生,標(biāo)危組,誘導(dǎo)治療：含來那度胺或硼替佐米的方案基于：含有這兩種藥物的方案改善反應(yīng)率，不良反應(yīng)可控，與過去的方案相比，1年

42、死亡率較低RD的優(yōu)勢：口服給藥方便，便于每月門診隨訪，支持后期開始HDM診斷時有腎功能不全的病人推薦：以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案。兩個療程后如果沒有治療反應(yīng)，應(yīng)及時加入另一種新藥（R加入BD或B加入RD）。在腎功能衰竭的情況下，優(yōu)先應(yīng)用BD±thal or doxorubicin or cyclophosphamide：這些藥物均不經(jīng)腎臟清除，而三藥聯(lián)合反應(yīng)迅速。,中/高危組,誘導(dǎo)治療：中危組：含bortezomib的方

43、案，如BD + CTX, thal, Adr, or Len.高危組：VRd基于：bortezomib可能克服高危組病人的一些不良預(yù)后因素，特別是 t(4;14) 。,Autologous SCT以IMiD- 及Bortezomib為基礎(chǔ)的鞏固治療二次Autologous SCTAllogeneic SCTCR是否是治療的目標(biāo)?,鞏固治療,ASCT,誘導(dǎo)治療,維持治療,傳統(tǒng)的鞏固治療：HDM + autologous SCT

44、.誘導(dǎo)治療應(yīng)用 IMiDs and bortezomib，特別是兩藥聯(lián)合 ，反應(yīng)率高。對目前HDM在MM中的地位提出了挑戰(zhàn)。縱觀在HDM前應(yīng)用IMiDs and bortezomib的臨床試驗，肯定了： HDM進一步改善了治療反應(yīng)率。,1、ASCT,HDM進一步改善了治療反應(yīng)率,新藥誘導(dǎo)治療提高免疫表型CRASCT后進一步提高,ASH,2010, Abstract 1910,OS、PFS：PAD組明顯優(yōu)于TAD組,Data unp

45、ublished,分層分析：在TAD組，ASCT延長PFS和OS,分層分析： 在PAD組，ASCT同樣延長PFS和OS,ASCT組的PFS及OS均明顯優(yōu)于化療組,干細(xì)胞移植：治療有效，多數(shù)病人可以獲得持續(xù)反應(yīng)移植前應(yīng)用治療反應(yīng)率較高的誘導(dǎo)治療方案，移植TTP較長。IMiDs and bortezomib短期治療后的反應(yīng)持續(xù)時間尚未知，也沒有證據(jù)證明這些藥物具有治愈潛能，也支持在骨髓瘤中繼續(xù)進行HDM。由于早期HDM的療效顯著，因此

46、推薦早期進行HDM + SCT。,,*P value statistically significant.1.Mellqvist UH, et al. Haematologica.2011;96:S31. Abstract O-11; 2. Ladetto M, et al. Blood. 2011;118. Abstract 827; 3.Attal M, et al. Blood. 2009;114. Abstract 529;

47、 4.Cavo M, et al. Blood. 2011;118. Abstract 1871.,2、以新藥為基礎(chǔ)的鞏固治療,新藥的高治療反應(yīng)率、耐受性良好：作為鞏固治療的手段，進一步增加反應(yīng)深度（ORR超過90%，VGPR 60% to 70%）,3、二次ASCT,at 7 years:EFS:20% vs 10%OS: 42% vs 21%≥VGPR: 50% vs 42%,N Engl J Med 2003;349:249

48、5-502.,比較單次移植與二次移植：一次ASCT后未獲得VGPR的病人能夠從二次ASCT獲益最大。,ASCT的OS優(yōu)于Allo-SCT[allo-SCT組的高TRM（近40%）],Blood. 1996; 88:4711-4718,4、Allo-SCT,Blood. 2006; 107:3474-3480,異基因移植較自體移植并沒有優(yōu)勢。,IFM99-04：減低劑量的異基因；IFM99-03：自體移植,GVM：可能使疾病獲得長期控

49、制，但TRM高 大多數(shù)allo-SCT的資料來自小的單中心研究或移植登記處的報告目前：僅在研究中考慮異基因移植；年輕高危的MM最可能從這種治療方法中獲益,5、CR是否是治療的目標(biāo)？,長期大系列隨訪：CR改善OS,Martinez-Lopez J et al. Blood 2011;118:529-534,17年時的總生存率：CR組患者為35%； nCR/VGPR/PR組患者為11%長期CR患者具有治愈的可能,移植后的時間（年）

50、,,P = .00001,P = .00001,P = .4,P = .03,SD+PD,nCR+VGPR+PR,CR,SD+PD,nCR+VGPR+PR,CR,Years from transplantation,Years from transplantation,Top ：Harousseau JL, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5720-5726. Bottom: Martinez-Lopez J,

51、 et al. Blood. 2011;118:529-534.,ASCT后高質(zhì)量的緩解改善長期結(jié)果,,,,1.00,,0.75,,0.50,,0.25,,,,,,0,0,,10,,20,,30,,40,,50,,60,,70,,80,,90,,100,1,,0,,5,,15,,20,,10,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,Time, years,,,,0,,10,,20,,30,,40,,50,,60,,70,,80,,90

52、,,100,,0,,5,,15,,20,,10,Time, years,,,,,,,,1.00,,0.75,,0.50,,0.25,,,0,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,,,,,,,,,,OS, %,PFS, %,Event-freesurvival, probability,OS, probability,CR (n = 266),VGPR (n = 179),CR (n = 265),VGPR (n = 178)

53、,,更敏感的方法來評價反應(yīng)的深度,骨髓及血清學(xué)：克隆性漿細(xì)胞及 k:λ FLC 比值 → STRINGENT CR (sCR)1多參數(shù)流式分析→ IMMUNOPHENOTYPIC CR (IR)2 RT-PCR → MOLECULAR CR3,4 髓外MRI5PET-CT6,LC = free light-chain assay; RT-PCR = real-time quantitative polymerase cha

54、in reaction; MRI = magnetic resonance imaging; PET-CT = positron emission tomography integrated with computed tomography.1. Durie BG, et al. Leukemia. 2006;20:1467-1473; 2. Paiva B, et al. Blood. 2008;112:4017-4023; 3.

55、 Terragna C, et al. Blood. 2010;116. Abstract 861; 4. Ladetto M, et al. J Clin Oncol. 2010;28:2077-2084; 5. Barlogie B, et al. Blood. 2006; 108:2134; 6. Zamagni E, et al. Blood. 2011; 118:5989-95.,,ASCT治療后MRD（流式）陰性：改善PFS

56、及OS,MRD 陰性 (n=94) MRD 陽性 (n=53),中位：71個月,0,20,40,60,80,100,120,140,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

57、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P=0.009,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

58、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P<0.001,中位：37個月,,5 年,30%,62%,,5 年,59%,87%,PFS,OS,月,月,Paiva et al. Blood 2008;112(10):4017–4023,中位：未達(dá)到,GEM2005臨床試驗中入選患者年齡>65歲， 采用VMP-VT/VP vs VTP-VT/VP在6

59、個周期的VMP或VTP化療后，獲得 ≥PR的65歲以上患者(n=102)：,結(jié)合sCR和IR更好地預(yù)測長期生存,IR：免疫學(xué)反應(yīng),Paiva et al. J Clin Oncol. 2011;29(12):1627-1633,獲得sCR與IR的患者的PFS最長,ASCT后100天獲得CR的患者，F(xiàn)ISH結(jié)合MRD（免疫學(xué)）能夠預(yù)測疾病早期復(fù)發(fā),TTP,OS,,,Paiva et al. ASH 2011 (Abstract 630)

60、, oral presentationPaiva et al. Blood 2011, Nov 29 [Epub],至疾病進展時間(%),總生存率(%),標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險 FISH+ MRD陰性(n=58) 中位TTP：83個月,高風(fēng)險FISH或 MRD陽性(n=45) 中位TTP：28個月,高風(fēng)險FISH + MRD陽性(n=7) 中位TTP：6個月,,標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險 FISH+ MRD陰性(n=58) 中位TTP：無數(shù)據(jù),高風(fēng)險FISH或 MR

61、D陽性(n=45) 中位OS：47個月,高風(fēng)險FISH + MRD陽性(n=7) 中位OS：21個月,,ASCT后 VTD鞏固治療PCR陰性與生存相關(guān),ASH2009 Abstract 960,the conventional radiography of the pelvis (A) showed no osteolysis, while there were several foci on STIR-weighted MRI im

62、ages with the largest in the left ischium (B), and 2 foci on FDG-PET/CT imaging (C) with the largest again in the left ischium with a max SUV of 4.1,MR及PET/CT 較傳統(tǒng)影像學(xué)敏感性高,TT2:WB-MRI 治療前病灶和治療后反應(yīng)與生存相關(guān),JCO,2007,25:1121,PET

63、/CT判定的CR是獨立預(yù)后因素,結(jié)果ASCT治療后（n=192)獲得PET-CR (PET/CT 陰性)的患者可以獲得較長的PFS與OS,Zamagni et al. ASH 2011 (Abstract 826), oral presentation,傳統(tǒng)定義CR與PET-CT判定的CR之間的關(guān)系,結(jié)論PET判定的CR是一項獨立的預(yù)后因素 PET/CT比傳統(tǒng)CR更嚴(yán)格,,ASCT后PET-CT結(jié)果影響預(yù)后,Reprinted f

64、orm Zamagni E, et al. Blood. 2011;118:5989-5995.,,,1.00,,0.75,,0.50,,0.25,,,,0,0,,12,,24,,36,,48,,60,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.00,0.75,0.50,0.25,0,0,12,24,36,48,60,Months,Months,PFS according to PET-SUV post ASCT PET/CT,PFS acc

65、ording to PET-SUV post ASCT PET/CT,PET-SUV< 100%reduction,PET-SUV100%reduction,61%,30%,Log-rank P value = .0170,Log-rank P value = .0195,in patients CR (best) responder2,Percent,Percent,新藥時代在采用移植治療的情況下，獲得高質(zhì)量疾病緩解的

66、重要性,研究/分析證明，高質(zhì)量的疾病緩解與臨床結(jié)局相關(guān)對21項研究進行Meta分析顯示1最大緩解與長期生存密切相關(guān)IFM 2005-01 臨床試驗：VD vs VAD2誘導(dǎo)化療后獲得VGPR是PFS的一項重要的預(yù)后因素2MRC骨髓瘤 IX臨床試驗：CTD vs CVAD3獲得CR與PFS延長顯著相關(guān)GIMEMA 臨床試驗： VTD vs TD4獲得CR/nCR 是PFS的一項重要的預(yù)后因素,1. van de Velde

67、 et al. Haematologica 2007;92:1399–4062. Moreau et al. Blood 2011;117(11):3041-30443. Morgan et al. Haematologica 2011 Epub, 4 November4. Cavo et al. Lancet 2010;376:2075-85,新藥時代:獲得CR后ASCT進一步提高療效,美國Mayo臨床醫(yī)學(xué)中心應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥物

68、(IMiDs)誘導(dǎo)治療后獲得CR的患者在ASCT后無維持治療中位隨訪70個月時腫瘤進展時間(TTP)尚未達(dá)到(71%維持CR),88%的患者存活優(yōu)于獲得CR后未行ASCT的患者(中位隨訪51個月，55%的患者進展，71.7%的患者存活)表明ASCT前獲得CR的患者受益于移植治療，延長TTP；獲得CR后ASCT能加強緩解的深度，從而提高PFS和OS,ASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1228,sus-