難治性重癥肌無力診斷與處理

1、難治性重癥肌無力診斷與處理,李海峰青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院drlhf@163.com,引 言,重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）由T細胞介導，通過B細胞分泌乙酰膽堿受體（AchR）抗體和肌肉特異性激酶（MuSK）抗體，并在補體的參與下，作用于神經(jīng)肌肉接頭處的AchR或MuSK，使它們的結(jié)構(gòu)和功能受損，使其傳導的安全閾下降。部分患者可自發(fā)緩解，但95％的患者均需免疫治療。一些患者多種免疫治療療效均差，屬難

2、治性(refractory)。對難治性患者目前還缺乏統(tǒng)一的定義。我院長期隨訪者中屬難治性者大約占10％。,MG的治療流程,眼肌型,,全身型,我國MG治療中存在的問題,不少患者長期得不到正確診斷。診斷后經(jīng)治醫(yī)師擔心副作用而長期僅對癥治療。并不在適合的患者首先推薦胸腺切除術。在僅用激素療效差時忽視免疫抑制劑而采用靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換等難以長期維持療效的免疫治療。,,通常難治性MG是長期未進行系統(tǒng)免疫治療的患者。在沒有足夠

3、強度免疫治療的情況下，一些患者出現(xiàn)難以改善的體征（如眼球固定）。因多次免疫治療減量過快而導致反復加重，不得不長期反復用較大劑量激素治療，使患者易合并感染而難以獲得較好的控制。但也有一些患者發(fā)病之初就比較難治，后者可能與患者對不同藥物的敏感性差異所致。MG的臨床表現(xiàn)和療效存在明顯的異質(zhì)性，即使患者發(fā)生危象，也并非一定就難治，尤其是發(fā)病早期因明確誘因而未經(jīng)過逐漸加重過程就突然發(fā)生危象者。,難治性MG的確定,,文獻中的定義,多數(shù)文獻采用

4、Osserman分型為III或IV型且免疫治療達到數(shù)月后仍難以減量或稍微減量就復發(fā)而不能使型別向II或I型轉(zhuǎn)化作為定義。這些定義并未對病程進行限制，也未結(jié)合自身抗體和胸腺狀況。對治療方案并未進行嚴格限制，盡管并未要求必須在早期行胸腺切除術，但多數(shù)為胸腺切除術數(shù)月到數(shù)年后仍然加重或無改善者。多數(shù)激素依賴，需定期或加重時使用血漿置換或免疫球蛋白。通常是硫唑嘌呤和/或環(huán)孢素無效者。對各種治療的起效時間也未作限定，但通常起效較慢，更重

5、要的是減量后很快加重，且排除了感染等誘因所致的加重，提示患者的自身免疫反應比較強烈。以上情況提示MG的異質(zhì)性使難治性MG的定義難以確定。,不要輕易判為難治性,否則患者將長時間暴露于較大劑量免疫抑制劑，或者接受不必要的昂貴且有一定風險的治療。判定為難治性還容易引起患者對治療的信心不足，多方求診使治療不系統(tǒng)。患者出現(xiàn)的負性情緒情感反應將影響免疫系統(tǒng)，使免疫治療難以取得療效，還可能造成抑郁、焦慮和神經(jīng)癥候群，使患者誤認為疾病繼續(xù)加重。,

6、判斷難治性的條件,診斷的可靠性 無論MG發(fā)病早期還是病程較長，癥狀不典型者均應考慮其他疾病或合并其他疾病。免疫治療一段時間后發(fā)現(xiàn)達不到預期時才重新診斷的情況并不少見。,,不合理的預期 在各種免疫治療相應時段能否達到預期療效是判斷療效的基礎。醫(yī)生對有效的判斷有時與患者不同。盡管患者的肌力或眼球運動明顯好轉(zhuǎn)，但仍然持續(xù)存在的輕微復視和疲勞卻使患者感到療效不佳，尤其是患者日常生活或工作中需要的功能。國外缺乏個體化的評價指標，臨床研究

7、中常用的MGFA量表在成組比較中有價值，但由于成組資料的異質(zhì)性，一些項目的改變在評分的改變中不明顯，容易被“稀釋”，難以反映個體的改善。許賢豪量表采用相對評分，使療效評價可以個體化。,中國臨床神經(jīng)科學雜志, 2007, 15: 434-438.,,Hilton-Jones概括指出激素比免疫抑制劑起效快，但一些患者要在達到最大量后2月才取得較好療效，一些甚至需要6個月。較常用的硫唑嘌呤起效較慢，有時在12個月從才開始起效，最大效應在

8、24個月后。其他免疫抑制劑起效比硫唑嘌呤快，但至少需要6個月才能判斷無效。而胸腺切除術需要在數(shù)月后起效。,,各種免疫治療的起效時間,Seminars in Neurology, 2004, 24: 41-48.,,對持續(xù)性癥狀的誤解 疲勞、乏力或困倦常常被患者認為是MG的癥狀。腦力活動和抑郁癥所致的疲乏容易被誤解為MG所致。大劑量激素可引起疲勞感和肌肉不適，減量而非增加使之好轉(zhuǎn)。持續(xù)大劑量激素可引起激素性肌病，易誤作MG加重而

9、增加劑量。合并的甲亢可引起無力和疲勞，甲亢性肌病可造成持續(xù)的無力癥狀。長期使用溴吡斯的明后受體反應性下調(diào)，減少劑量時容易引起癥狀短暫輕微加重。長期激素治療腎上腺功能受到抑制，稍微減量可引起疲乏感。嚴密觀察定量評分改變和每個項目測量值的改變，采用安慰劑逐漸替換一定片數(shù)的激素，亦可在許多患者比較順利減量。,Lancet, 2004, 363: 978-988.,,不適當應用溴吡斯的明 膽堿酯酶抑制劑應按需給藥，注意服藥間隔，盡可能保

10、持較低劑量，以免副作用增加和使受體反應性下調(diào)。但不少患者不會根據(jù)自己的日?；顒诱{(diào)節(jié)劑量，不知道其起效時間和維持時間，常見采用120mg，tid而非90mg，qid，但實際上后者常優(yōu)于前者。有氣道高反應性者，增加溴吡斯的明劑量會引起呼吸困難加重，但這時疲勞試驗的其他測量值會改善且與呼吸困難不成比例。增加呼吸道的分泌也可因排痰不暢而加重呼吸困難，還可因誤吸造成小灶性肺不張和肺部感染，使呼吸困難進一步加重。,,強的松應用不當 最常見的

11、錯誤是最初不能給予足量的強的松或在癥狀改善后減量過快。應在控制癥狀后再逐漸減量并找到最小維持量，而非采用不能達到改善的較低劑量將就。在患者尚未出現(xiàn)改善前不要減量，有時這需要經(jīng)過數(shù)月，可以加用免疫抑制劑?；颊咦约簻p量過快或醫(yī)生采用固定的模式減量，這時出現(xiàn)反復的情況就較常見。,,遵醫(yī)囑情況 激素或免疫抑制劑均有相關的副作用，如激素使患者的晨輕暮重現(xiàn)象變成晨重暮輕，免疫抑制劑可引起食欲改變和疲勞等。使用一段時間后激素可引起血糖改變，

12、免疫抑制劑引起白細胞水平的下降或肝功異常。如果患者無效也無副作用出現(xiàn)，就要懷疑是否遵醫(yī)囑。,,心理社會因素 臨床經(jīng)驗和一些研究表明抑郁、焦慮等不良心理狀況與MG的臨床癥狀互為加重因素，造成病情難以改善。我國患者因缺少MG診治中心而多方求診，而媒體中充斥著“中藥”無副作用的宣傳，一些所謂的治療中心則片面宣傳某一種療法，如胸腺切除術，但對手術的時機和適應癥掌握不嚴格，缺乏長期隨訪。MG的治療是需要在特定的中心長期隨訪調(diào)節(jié)藥物并采用綜

13、合療法，片面短期治療不能取得較好療效。,CNS Drugs, 2007, 21: 473-481.,,查找難治性MG的生物學特征 流行病學和大宗臨床資料研究提示，伴胸腺瘤者、III和IV型者以及伴有MuSK抗體者的療效差。但并非盡然，不要因為存在這些生物學特征就輕易判為難治性。目前還缺乏難治性MG較可靠的生物學指標，免疫學綜合指標有可能對反映難治性有幫助。,Lancet, 2001, 357: 2122-2128. Pract

14、Neurol, 2007, 7: 405-411.,確定難治性的流程,,結(jié)合專家觀點、指南和我院經(jīng)驗的流程,如僅用膽堿酯酶抑制劑不能阻止加重，通常在適合的患者（年齡25%可再保持該劑量治療1個月，如果改善>50%可開始減量并先僅用激素治療。,Lancet, 2001, 357: 2122-2128. Pract Neurol, 2007, 7: 405-411.,,如果3個月時相對評分<50%，則加用硫唑嘌呤2.5mg/k

15、g /天（個別需要3/kg/天），并開始激素減量。通常在達到0.75mg/kg/天前每隔10-15天減少5mg/天，到強的松0.5mg/kg/天前每隔20-30天減5mg/天，如果反復加重或不斷加重則維持激素在0.25-0.3mg/kg/天。期間如果出現(xiàn)危象或危象前期則短時間使用免疫球蛋白或血漿置換，危象者亦可大劑量甲基強的松龍沖擊后再次逐漸減量并加用硫唑嘌呤。按照患者的需要調(diào)節(jié)溴吡斯的明劑量。此時開始進入判斷難治性的程序。,L

16、ancet, 2001, 357: 2122-2128. Pract Neurol, 2007, 7: 405-411.,,遵醫(yī)囑性→尋找影響患者功能的生理性因素，注意在日常生活背景下判斷（如患者的工作情況和工作中對某些功能的側(cè)重）→判斷患者的治療是否達到足夠劑量和足夠療程，合用硫唑嘌呤后至少6個月才能判斷難治性→分析溴吡斯的明使用是否不當并進行調(diào)整→查找合并疾病，尤其是激素性肌病、甲狀腺肌病以及慢性感染→考慮重新診斷并注

17、意患者的社會經(jīng)濟因素和心理狀態(tài)。,,但眼肌型者即使眼球固定，一些患者仍能逐漸適應，且無臨床波動的頑固性眼瞼下垂可考慮手術治療，故不要把療效差的眼肌型者作為難治性患者而接受強烈的免疫治療。,重新診斷和病理生理診斷,,排除誤診,誤診的常見原因：誤解神經(jīng)電生理：肌萎縮性側(cè)索硬化或線粒體肌病亦可引起遞減反應（<10%）或傳導阻滯，重復神經(jīng)刺激（RNS）需在相應的臨床背景下才能提示MG，單纖維肌電圖異常不足以診斷MG。誤解AchR結(jié)果

18、：雖然AchR陰性不能排除MG，但僅有AchR抗體陽性但癥狀不典型者也不能確診MG，AchR抗體滴度較低（弱陽性）時更要謹慎分析，甚至個別患者因在實驗室中血樣弄混而被誤診為MG。,,誤解新斯的明試驗：僅根據(jù)新斯的明試驗而無電生理或AchR抗體證據(jù)時需要謹慎，需定量的評價和患者的積極配合。肌萎縮性側(cè)索硬化甚至動脈瘤壓迫者偶爾新斯的明試驗也有輕微改善。先天性肌無力：盡管稱作先天性，一些患者在青春期或成人期才發(fā)病，最初被診斷為抗體陰性的MG

19、（AchR抗體陰性甚至RNS陰性），一些服溴吡斯的明也有效。但是免疫治療無效。,,誤將LEMS診斷為MG：雖然溴吡斯的明或免疫治療也有一定效果，但療效不佳。MG合并其他疾?。好庖咧委煙o效者主要為激素性肌病和甲亢性肌病，而MG若合并多發(fā)性硬化、慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病或肌炎通常免疫治療有效。,鑒別診斷,免疫治療療效差或無效時眼肌型MG需鑒別進行性眼外肌麻痹、眼咽型肌營養(yǎng)不良、腦干占位、動脈瘤、甲狀腺眼病、Meige綜合征或海綿竇病變

20、等全身型MG需鑒別肌營養(yǎng)不良、線粒體肌病、獲得性或遺傳性代謝性肌病等。特別注意首先排除可能出現(xiàn)嚴重不良后果的疾病，如占位或后交通動脈瘤。,病理生理診斷,積極尋找藥物、感染、月經(jīng)、勞累以及應激等加重因素。這些因素是否直接引起MG加重或難治不能僅憑推測。RNS檢查可避免主觀因素的影響。研究發(fā)現(xiàn)不使用膽堿酯酶抑制劑的情況下，RNS的遞減程度與許賢豪量表的絕對評分相關。RNS反映的是神經(jīng)肌肉接頭由AchR喪失及功能受累所致的傳導障礙，也

21、包括生理性因素的影響。我們在日常工作中觀察到去除加重因素后RNS可改善。臨床經(jīng)驗還發(fā)現(xiàn)，新斯的明試驗的改善程度有助于提示治療難易程度，這與該試驗反映有神經(jīng)肌肉傳導功能的AchR數(shù)目多少有關。,中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志, 2005, 12: 67-69.,難治性MG的治療,,糾正病理生理狀況,月經(jīng)合并輕微感染是許多女性患者難治性的重要因素，必要時經(jīng)知情同意后使用有閉經(jīng)副作用的藥物消除月經(jīng)。積極尋找可引起MG加重的藥物，給患者藥物清

22、單對照有助于發(fā)現(xiàn)。,調(diào)整生活方式和心理狀態(tài),我們曾經(jīng)在1名多次頻繁在上午開診后第一個就診的外地“難治性”患者發(fā)現(xiàn)其開夜班出租車。上網(wǎng)和深夜看電視是許多患者療效差的重要因素。控制飲食可減少糖尿病和高脂血癥的發(fā)生，且防止體重增加給患者活動帶來的困難。心理狀態(tài)的改善使患者的免疫狀態(tài)容易改善，且使患者對癥狀的評價更客觀。我院護理單元對需要氣管插管的患者進行心理干預發(fā)現(xiàn)能縮短插管時間。,激素是個過渡性療法,激素因起效比免疫抑制劑快而作為首選，

23、但長期副作用較多，故無效時也要減量。有研究采用甲基強的松龍沖擊治療，短期療效較好，即使在一些病情嚴重者改善也較小劑量較好，但6個月后的長期療效未報告。我們的經(jīng)驗是難治性患者雖在沖擊后會短時間（2-3個月）改善，但即使從沖擊開始就合用硫唑嘌呤也難以取得長期療效。,中華神經(jīng)科雜志, 2006, 39: 511-515.,,通常我們維持強的松劑量在1mg/kg/天最多3個月（相當于甲基強的松龍1000mg/天×10天的劑量）。在

24、達到0.75mg/kg/天前每隔10-15天減少5mg/天，到強的松0.5mg/kg/天前每隔20-30天減5mg/天比較平穩(wěn)。激素為免疫抑制劑取得療效提供了最初的基礎，維持在一定的劑量有助于合用免疫抑制劑后不至于再加重。臨床研究和對照試驗發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑可減少激素用量，但在難治性患者，不同免疫抑制劑在減少激素用量和改善肌力及MG評分方面的作用不盡相同，傳統(tǒng)免疫抑制劑起效多數(shù)也要在6個月后，新型免疫抑制劑（霉酚酸酯、他克莫司等）則起效

25、較快（2-3個月）。,免疫抑制劑,以下藥物均可試用，但無充分證據(jù)表明哪種更好。 （B）環(huán)孢素：2.5mg/kg/天 （B）霉酚酸酯：成人1g，bid（B）環(huán)磷酰胺：500mg/m2體表面積，每月一次（C）他克莫司：成人3mg/天，穩(wěn)定后減到1-2mg/天單克隆抗體：infliximab、etanercept和rituximab 指南（歐洲神經(jīng)病學學會）推薦的級別用括號標注,胸腺切除術,在難治性MG的療效并不十分肯定。若其