兒童哮喘的藥物治療

1、一、預(yù)防 首先樹立要有效地治療哮喘，主要是預(yù)防的概念。目前無論病人還是醫(yī)生都有一錯(cuò)誤地傾向，即只在病人出現(xiàn)哮喘臨床癥狀時(shí)才開始治療。但哮喘如同高白壓和糖尿病一樣，屬于慢性疾病，它是一種肺部的慢性炎癥反應(yīng)性疾病，重點(diǎn)應(yīng)平時(shí)堅(jiān)持治療，以預(yù)防哮喘的發(fā)作。只有這樣哮喘病人和其家庭才能和正常人們一樣生活。,哮喘治療的總原則,哮喘治療的總原則,二. 教育 教育病人和家屬了解到,哮喘的控制治療（預(yù)防）比發(fā)作時(shí)治療更重要,堅(jiān)持

2、長期控制用藥,是防止哮喘發(fā)作的最好方法。,,三.哮喘的藥物治療 哮喘的藥物治療是用來預(yù)防和控制哮喘發(fā)作的，包括控制藥物和緩解藥物。,哮喘治療的總原則,哮喘治療藥物的進(jìn)展,近50前，哮喘治療只是局限在緩解支氣痙的藥物方面。腎上腺素因?yàn)槟芸焖倨鹦А⒕徑鈬?yán)重的哮喘發(fā)作，所以成為最受歡迎的藥物。 同時(shí)認(rèn)識到全身激素的應(yīng)用對緩解嚴(yán)重的、致命的哮喘發(fā)作有所幫助。 70年代開發(fā)出茶堿類藥物，喜歡用它作為哮喘的維

3、持治療用藥。 開始研究免疫反應(yīng)在哮喘中的作用。,哮喘治療藥物的進(jìn)展,80年代發(fā)現(xiàn)吸入色甘酸鈉可以抑制抗原激發(fā)試驗(yàn)后引起的速發(fā)及遲發(fā)的肺功能下降，進(jìn)而阻斷繼發(fā)的氣道高反應(yīng)性。這一藥物的應(yīng)用開創(chuàng)了哮喘抗炎癥的預(yù)防性治療的新紀(jì)原。當(dāng)時(shí)吸入色甘鈉鈉作為兒童哮喘治療一線用藥。 吸入激素治療哮喘的原則是在70年代末到80年代形成的，并經(jīng)支氣管鏡和支氣管活檢證實(shí)吸入激素可以減輕呼吸道的炎癥反應(yīng)，所以開始使用吸入激素治療。

4、,90年代中期以來又開發(fā)研制出多種新藥--- 長效ß2受體激動劑 （福莫特羅和沙美特羅）--- 沙丁胺醇的立體異構(gòu)體（levalbuterol）--- 白三受體調(diào)節(jié)劑 （扎魯斯特、孟魯斯特、資路通）--- 吸入激素和長效β2受體激動劑的合劑(氟地卡松/沙美特羅，布地奈德/福莫特羅）,哮喘治療藥物的進(jìn)展,哮喘是一種炎癥性疾病,哮喘的發(fā)病機(jī)理方面的研究取得了很大進(jìn)展，其核心在于現(xiàn)在已認(rèn)識到哮喘是一慢性炎癥反應(yīng)過程，,氣道炎

5、癥是所有類型的哮喘的共同病理基礎(chǔ) 氣道炎癥存在于哮喘的所有時(shí)段 炎癥是癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ) 哮喘將通過抑制炎癥而得到控制,哮喘是一種炎癥性疾病,哮喘治療原則,長期、規(guī)范、持續(xù)、個(gè)體化發(fā)作期：快速緩解癥狀；解攣+抗炎緩解期：長期抗炎治療，控制發(fā)作、 降低AHR，避免觸發(fā)因素,,,哮喘用藥原則,支氣管擴(kuò)張劑 不逆轉(zhuǎn)氣道炎癥，氣道高反應(yīng)性用于緩解癥狀抗炎藥物是目

6、前最有效的哮喘控制藥物 糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)的抗炎藥,Global Initiative for Asthma,,,抗 炎 藥 使 用 原 則,分級或適級治療哮喘控制不好升級治療早期足量用藥 長期用藥阻斷氣道炎癥的發(fā)展· 控制癥狀、改善肺功能 降低氣道的反應(yīng)性 聯(lián)合用藥在低－中劑量的激素治療時(shí)聯(lián)合用藥比 單純增加激素劑量時(shí)效果更好,,50-70年代對哮喘的認(rèn)識-氣道平滑肌痙

7、攣,,,,,,,,,,,,,,,,,,平滑肌收縮,,治療策略支氣管擴(kuò)張劑解痙為主,80-90年代哮喘本質(zhì)認(rèn)識-氣道慢性炎癥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,上皮脫落，受損,炎癥，水腫,粘液，血漿滲出,哮喘病人的氣道,,治療策略短效?2受體激動劑快速緩解癥狀吸入激素長期抗炎提倡高劑量,目前認(rèn)為哮喘的本質(zhì)-氣道炎癥+平滑肌痙攣,,,,,,,,,,,,,,,,,,平滑肌,上皮,肺泡隔,,健康人的氣道,,,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,,,上皮脫落，受損,炎癥，水腫,粘液，血漿滲出,哮喘病人的氣道,,,平滑肌收縮,治療策略：抗炎+解痙聯(lián)合治療,Acute on chronic inflammation,,,,,,,,,慢 性 炎 癥,結(jié) 構(gòu) 改 變,急性炎癥發(fā)作,激素療效反應(yīng),,,,,,時(shí)間,,,,哮喘炎癥發(fā)展過程,Barnes PJ,,短效B2激動劑＋全身激素,,吸入型激素,,吸入激素＋長效B2激動劑＋茶堿,哮喘要達(dá)到控制的時(shí)間圖:,Woolcock

9、, ERS 2000,氣道炎癥,氣道高反應(yīng),氣道重塑,哮喘癥狀,大部分哮喘病人需要兩種哮喘藥物,哮喘病人需要有一種快速緩解癥狀的藥物來終止哮喘發(fā)作（緩解藥物）,,,,喘康速â,哮喘病人同時(shí)應(yīng)具備一種預(yù)防藥物來控制哮喘（控制藥物）,,,,,,哮喘治療藥物,控制藥物：指長期每日使用旨在達(dá)到并維持持續(xù)性 哮喘長期控制的藥物。,緩解藥物：指快速緩解支氣管收縮及其伴隨的急性 癥狀的藥物。,用于防

10、治支氣管哮喘及其他呼吸系統(tǒng)疾病所致的氣流受限及其伴隨的喘息、咳嗽、胸悶 、呼吸困難等癥狀的藥物。,藥物分類,控制藥(Controller)吸入糖皮質(zhì)激素白三烯調(diào)節(jié)劑色甘酸鈉類長效?2激動劑長效茶堿類全身使用激素,緩解藥(Reliever)短效?2激動劑茶堿M受體阻斷劑全身使用激素,吸入給藥 口服給藥 胃腸外給藥：,給藥途徑,皮下、肌肉、靜脈注射等,吸入療法的優(yōu)點(diǎn),作用直接迅速局部藥物濃度高，療效好所用藥物劑量

11、小避免或減少全身用藥可能產(chǎn)生的副作用,已有的吸入藥物種類,激素類、 β2 受體激動劑、色甘酸鈉、 抗膽堿能藥物,不能吸入藥物種類白三烯受體調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤類、免疫治療,定量氣霧劑定量氣霧劑+儲霧罐干粉吸入霧化吸入,吸入療法的方法,,,加壓型定量氣霧吸入器（MDI）,,,1.取下防塵罩并用力振搖,,2.緩慢呼氣,,3.將嘴唇緊接入口吸氣同時(shí)撳壓 4.移走吸入器屏氣10秒鐘,MDI四步吸入法,,,反復(fù)指導(dǎo)

12、對MDI吸入方法正確率的影響 (n=123),正確率%,GuangZhou Institute of Respiratory Disease,定量氣霧劑定量氣霧劑+儲霧罐干粉吸入霧化吸入,吸入療法的方法,,吸入療法的輔助吸納器,定量氣霧劑定量氣霧劑+儲霧罐干粉吸入霧化吸入,吸入療法的方法,定量氣霧劑定量氣霧劑+儲霧罐干粉吸入霧化吸入,吸入療法的方法,霧化吸入,用空氣壓縮泵產(chǎn)生的氣霧，尤其適用于5歲以下的兒童，及嚴(yán)重的急

13、性哮喘病人的治療，他們的呼吸不足以從定量氣霧吸入器或干粉吸入器中吸入治療。,哮喘的藥物治療,吸入型糖皮質(zhì)激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP)吸入長效?2激動劑沙美特羅(Salmeterol)福莫特羅(Formoterol)其他口服長效?2激動劑抗白三烯藥物甲基黃嘌呤色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法,速效吸入型?2受體激動劑短效口服?2受體激動劑抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤全身性

14、皮質(zhì)激素,快速緩解用藥,長期控制用藥,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2002年),糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗氣道炎癥藥物,,?細(xì)胞因子,全身使用與吸入皮質(zhì)激素的差異,給藥途徑的不同結(jié)構(gòu)的改變,吸入糖皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系,6 7必可酮 H CL布地奈德 H H輔舒酮 F F,,,,,,,,,,,,,6,7,16,17,Malcolm

15、J. J Allergy Clin Immunol Volume 101(4):part2,1. 激素母核上不對稱的16 a ，17 a 位基團(tuán)改變使吸入激素脂溶 性增加，對肺內(nèi)激素受體具有高親和性,提高了局部抗炎作用。2. 6，7位元素改變提高局部抗炎作用的同時(shí), 降低生物利用度， 降低了全身的副作用。3. 肝臟“首過代謝”率高，降低了全身的副作用。,80-90%咽下,口咽部,,10 - 20 % 在肺部沉積,,在

16、肺 部 吸 收,,,,部分吸收,胃腸吸收,,經(jīng)“首過效應(yīng)”失活,,,全身循環(huán),,,全身性副作用,吸入皮質(zhì)激素的代謝途徑,,吸入激素的效價(jià)比較,吸入激素是目前最有效的抗哮喘氣道炎癥藥物,兒童吸入糖皮質(zhì)激素的安全性,？,長期吸入激素對兒童生長發(fā)育的影響 長期吸入激素對兒童骨代謝的影響 長期吸入激素對HPAA功能的影響,Pedersen.2000,51例正常同胞兒童,,,6歲 8歲 10歲 12歲 14

17、歲 16歲,,,,,吸入激素不影響哮喘兒童身高增長,身高,142例哮喘兒童（BUD 413µg/day）,,,(觀察9.2年),,吸入激素對骨代謝的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,1.3,,,,,,,,,,,100,110,120,130,140,150,160,170,180,190,,,,,,,,,,,,,,,,

18、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

20、,骨密度 (g/cm2),身高 (cm),,,Agertoft et al, Am J Crit Care Med 1998; 157(1): 178–83,Mean BUD dose = 500µg/day, 平均4.5年,吸入激素對兒童HPAA功能的影響,比例 = 治療后值/基線值,Cirule et al. Eur Respir J 2002,,,FP 100 ?g bid,,Placebo,(n=160, 12-47

21、M, MDI+Babyhaler),,,,兒童吸入糖皮質(zhì)激素的安全性,長期吸入激素對兒童生長發(fā)育的影響 長期吸入激素對兒童骨代謝的影響 長期吸入激素對HPAA功能的影響,NO!,目前最有效抗哮喘氣道炎癥藥物 推薦劑量無明顯全身副作用 哮喘長期預(yù)防治療的首選用藥,吸入激素主要臨床地位,吸入糖皮質(zhì)激素,二丙酸培氯米松： 必可酮 50 ug×200, 250 ug×80噴丁地去炎

22、松；布地奈德 普米克MDI 200ug×100噴 普米克都保 100ug×200吸 普米克令舒 1mg / 支丙酸氟地卡松 輔舒酮 125ug/噴*60， 1-2噴/次,哮喘急性發(fā)作：中、重度哮喘急性發(fā)作 緩解期預(yù)防治療：不推薦作為長期預(yù)防用藥,全身使用激素主要臨床地位,重度持續(xù)哮喘：高劑量吸入激

23、素+其它預(yù)防藥 未有效控制早期強(qiáng)化治療：盡快達(dá)到哮喘有效控制,,吸入性激素與全身激素比較,發(fā)作時(shí)加倍吸入激素量可選擇霧化吸入強(qiáng)的松1-2毫克/公斤/天， 3-5天無證據(jù)表明，靜脈比口服起效更快,,?2受體激動劑,基本結(jié)構(gòu)：兒茶酚胺類藥物腎上腺素能受體：α， β1 和β2α：血管β1：心臟β2：支氣管，肌肉，肥大細(xì)胞,,,,β2激動劑分類(Politiek法),,4類起效快，作用時(shí)間短,1類

24、起效快，作用時(shí)間長,3類起效慢，作用時(shí)間短,2類起效慢，作用時(shí)間長,吸入特布他林 吸入沙丁胺醇,吸入福莫特羅,口服特布他林 口服沙丁胺醇 口服福莫特羅,吸入沙美特羅 口服班布特羅,維持藥,急 救 藥 物,,,起效速度,持續(xù)時(shí)間,快速,緩慢,長,短,,,,,4類起效快，作用時(shí)間短吸入特布他林吸入沙丁胺醇,短效?2受體激動劑的臨床地位,,吸入給藥 口服給藥 靜脈給藥,,緩解哮喘急性發(fā)作,口服：不作常規(guī)

25、用藥，僅用于極個(gè)別不能吸入病人。,短效?2受體激動劑的臨床地位,吸入：是目前最強(qiáng)的支氣管舒張劑，哮喘急性發(fā)作 首選用藥,吸入短效?2激動劑是緩解哮喘急性發(fā)作的首選,靜脈：不作為常規(guī)緩解藥，僅用于1)哮喘嚴(yán)重發(fā)作， 已出現(xiàn)呼吸淺弱，甚至昏途或呼吸心跳驟停； 2）各多種方法均未能控制喘息癥狀。,吸入型短效?2激動劑,喘樂寧(萬托林）氣霧劑 （沙丁胺醇)

26、 萬托林MDI 100 ug×200噴. 喘康速 (特布他林、博利康尼) 喘康速 MDI： 250 ug×200噴 博利康尼都保 500 ug×200噴,吸入型短效?2激動劑,,喘樂寧霧化溶液博利康尼霧化溶液,口服?2激動劑,博利康尼片 (Bricanyl-特布他林) 2.5mg×20, （

27、短效 ） 20~50ug/kg/次, Tid美喘清 （Meptine-鹽酸丙卡特羅）25ug×2 0 1.25ug/kg/次， Bid.愛納靈 （沙丁胺醇 緩釋劑） 4mg×20 3歲～12歲4mg Bid幫備 （班布特羅） 1mg/ml，10mg/片

28、 2-6歲兒童 5ml/次；6-12歲 10 ml QN,長效?2受體激動劑（LABA)的臨床地位,口服LABA：療效相當(dāng)于或低于吸入LABA ，易出現(xiàn)副作 用。僅作為ICS的聯(lián)合用藥。,吸入LABA：不推薦單獨(dú)用藥，僅作為ICS聯(lián)合用藥。 中、重度持續(xù)性哮喘:首選ICS+LABA,哮喘長期預(yù)防用藥,吸入ICS+吸入LABA是中重度哮喘首選長期

29、方案,吸入型長效?2激動劑作用機(jī)理,松馳氣道平滑肌，增強(qiáng)粘膜纖毛的清洗，降低血管通透性，調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的介質(zhì)釋放。抑制變應(yīng)原誘發(fā)的速發(fā)和遲發(fā)哮喘反應(yīng)，并抑制組胺誘發(fā)的氣道反應(yīng)性增加。,吸入型長效?2激動劑在治療中的作用,長期治療能改善癥狀評分減少夜間哮喘改善肺功能減少吸入短效2激動劑 用長效?2激動劑長期治療對哮喘的持續(xù)炎癥變化沒有多大影響，所以這種治療應(yīng)該伴隨用抗炎藥物。,吸入型長效?2激動劑在治療中

30、的作用,吸入指導(dǎo)劑量的吸入型皮質(zhì)激素不能達(dá)到哮喘控制，尤其是夜間癥狀時(shí)。增加吸入皮質(zhì)激素的劑量之前。吸入大劑量皮質(zhì)激素仍持續(xù)有癥狀，或者每天要用3－4次或更多次短效吸入型?2激動劑時(shí)。預(yù)防運(yùn)動誘發(fā)哮喘，比短效?2激動劑保護(hù)時(shí)間長。,福莫特羅 奧克斯都寶 4.5ug ×60噴吸入激素和長效β2受體激動劑的合劑布地奈德 + 福莫特羅丙酸氟替卡松 + 沙美特羅,吸入型長效?2激動劑,支

31、氣管擴(kuò)張作用較吸入短效?2-激動劑弱，起 效緩慢 吸入速效?2-激動劑+抗膽堿能藥物：,吸入抗膽堿能藥,,緩解哮喘急性發(fā)作,增強(qiáng)平喘作用延長作用時(shí)間不增加不良反應(yīng),,增強(qiáng)平喘作用 延長作用時(shí)間 不增加不良反應(yīng),,β2受體激動劑+抗膽堿能藥物,喘樂寧,愛喘樂,聯(lián)合用藥,,緩解哮喘急性發(fā)作,硫酸特布他林霧化液：,5.0mg/2ml.用于治療以常規(guī)吸入裝置治療未能達(dá)滿意療效的急性或亞急性疾病。并可用作嚴(yán)重的氣道阻塞性疾病的維持治

32、療。用法：作為初始治療，吸入性支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)按需用藥，不必定時(shí)用藥，給藥劑量應(yīng)個(gè)體化。體重>20kg:5.0mg(一小瓶，2ml)一次，24小時(shí)內(nèi)最多用4次；體重<20kg:2.5mg(半小瓶，1ml)一次，24小時(shí)內(nèi)最多用4次。,霧 化 吸 入 劑 量,年齡 0.5%喘樂寧 愛喘樂水溶液生理鹽水 1—4歲 0.25ml 0.5ml 1

33、.25ml4—8歲 0.5ml 1.0ml 0.5ml8—12歲 0.75ml 1.5ml 0大于12歲 1ml 2ml 0,茶堿類藥物,（1）抑制磷酸二酯酶? cAMP ?（2）腺苷受體拮抗作用，使平滑肌舒張；（3）促進(jìn)體內(nèi)兒茶酚胺的釋

34、放（4）抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca++的釋放；（5）增加纖毛的運(yùn)動，促進(jìn)粘液的清除；（6）抑制氣道炎癥（B淋巴細(xì)胞的凋亡）。,平喘機(jī)理：,,茶堿類藥物,短效茶堿（口服、靜脈） 長效緩釋茶堿（口服）,胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛等 中樞神經(jīng)興奮：失眠、煩躁、焦慮不安、頭痛、肌 肉震顫等 心臟興奮作用：心動過速、心律失常、血壓下降等 其他：多尿、尿潴留等,茶堿類藥

35、物的毒副作用,屬緩解藥，用于緩解急性發(fā)作 支氣管舒張作用較弱，起效慢，作用時(shí)間短 治療窗窄，易出現(xiàn)明顯毒副作用 充分吸入?2-激動劑基礎(chǔ)上再用茶堿不增加療效，增 加副作用危險(xiǎn)，,短效茶堿臨床地位,不推薦作為一線緩解藥。 吸入β2受體激動劑+抗膽堿能藥物+全身使用 激素?zé)o明顯改善才考慮使用,長效茶堿臨床地位,輕度持續(xù)性哮喘：可作單一預(yù)防藥，但療效 不如ICS。 中重度持續(xù)性哮喘:僅作為ICS的聯(lián)合用藥， 但療效不如I

36、CS+LABA。,長期預(yù)防用藥,茶 堿 制 劑,口服氨茶堿 4~5mg/kg/次, Q6-8緩釋茶堿 0.1~0.2/次,Q12h. 時(shí)爾平 0.1×24, 舒氟美 0.1×24, 靜脈用 氨茶堿 2~4mg/kg/次+10%G.S20~40ml,色酮類藥物,抑制肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放細(xì)胞選擇性及介質(zhì)選擇性抗炎作用,抗炎機(jī)制:,非

37、激素類抗炎藥 輕度持續(xù)性哮喘控制藥，療效不及ICS。,色酮類藥物臨床地位,白三烯調(diào)節(jié)劑,白三烯的合成,環(huán)氧化酶,白三烯參與哮喘發(fā)病過程每一環(huán)節(jié),1. 支氣管平滑肌收縮 較組織胺強(qiáng)1000倍以上 作用持久 作用于廣泛小氣道2. 刺激粘液分泌3. 增加血管通透性－粘膜水腫,白三烯參與哮喘發(fā)病過程每一環(huán)節(jié),4. 炎癥細(xì)胞浸潤、聚集 引起嗜酸性及嗜中性細(xì)胞在氣道浸潤 引起嗜中性細(xì)胞在血管內(nèi)黏附、遷徙5.促進(jìn)某些細(xì)胞因

38、子及炎癥介質(zhì)釋放 TNF-a, IL-1, IL-6等6.細(xì)胞增殖作用 促進(jìn)成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞增殖,白三烯調(diào)節(jié)劑 （非激素類抗炎藥）,,支氣管舒張作用：不如吸入短效β2-激動劑， 不用于緩解哮喘急性發(fā)作?？箽獾姥装Y作用：不如ICS，中重度哮喘不單 獨(dú)作為長期預(yù)防用藥。,抗白三烯類藥物在治療中的作用,控制哮喘的非激素治療，依

39、從性好。增強(qiáng)吸入激素治療哮喘的療效，減少激素用量。治療阿斯匹林哮喘及運(yùn)動性哮喘1-2小時(shí)及長期改善肺功能用于輕、中度哮喘,抗白三烯類藥物,順而寧 4mg*5 4mg QD > 2-5歲 5mg*5 5mg QD 6-12歲 10mg*5 10mg QD >12歲安可來 20mg*20 20mg Bid >1

40、2歲 因其為口服制劑、方便使用，作用又安全可靠，所以為長期治療控制哮喘發(fā)作又提供了一種新的治療方法，很多哮喘兒童用其作為一線藥物使用,平喘藥物分類,控制藥(Controller)吸入糖皮質(zhì)激素白三烯調(diào)節(jié)劑色甘酸鈉類長效?2激動劑長效茶堿類全身使用激素,緩解藥(Reliever)短效?2激動劑茶堿M受體阻斷劑全身使用激素,吸 入 治 療方法的選擇,7歲:已能使用MDI,但常有技術(shù)錯(cuò)誤,用時(shí)指導(dǎo)正確的吸人方