2018年耐藥肺結(jié)核治療指導(dǎo)

1、耐藥結(jié)核病的相關(guān)定義,結(jié)核病患者耐藥分為以下四種,,嚴(yán)重耐多藥（XDR－TB）：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實(shí)除了至少對(duì)兩種主要一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平耐藥外，還對(duì)任何氟喹諾酮類抗生素（如：氧氟沙星）產(chǎn)生耐藥，以及三種二線抗結(jié)核注射藥物（如：卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等）中的至少一種耐藥,耐藥結(jié)核病的相關(guān)定義,抗結(jié)核藥物耐藥的發(fā)生,由染色體的自發(fā)突變而導(dǎo)致對(duì)某一種抗結(jié)核藥耐藥的發(fā)生頻率為10-6到10-8不同藥物耐藥的突

2、變位點(diǎn)不同，對(duì)同時(shí)使用的三種抗結(jié)核藥同時(shí)耐藥的頻率為10-18到10-20聯(lián)用三種有效的抗結(jié)核藥物時(shí)，發(fā)生抗結(jié)核藥物耐藥的機(jī)率極少,耐藥結(jié)核是人為所致,耐藥結(jié)核非“變異結(jié)核病”,乃人為所致 自然界中存在的結(jié)核桿菌含有極少量耐藥菌，由染色體的自發(fā)突變而導(dǎo)致對(duì)某一種抗結(jié)核藥耐藥的發(fā)生，其概率極低聯(lián)合使用3種有效的抗結(jié)核藥物時(shí)，發(fā)生抗結(jié)核藥物耐藥的機(jī)率微乎其微不合理用藥、治療管理不善、藥物供應(yīng)不足與質(zhì)量不佳以及間斷用藥等，均是產(chǎn)生耐藥

3、結(jié)核病例的重要原因,不適當(dāng)治療的原因,超級(jí)耐藥結(jié)核的出現(xiàn)再度提示臨床醫(yī)生，一定要規(guī)范使用抗結(jié)核一線藥物一定要慎重合理使用抗結(jié)核二線藥物 （做藥敏）務(wù)必嚴(yán)格遵從醫(yī)囑，堅(jiān)持規(guī)則服藥直至徹底治愈,耐藥結(jié)核是人為所致,傳染性問題嚴(yán)重流行病學(xué)資料證實(shí)，一個(gè)傳染性肺結(jié)核病人，一生中可以傳染15～20個(gè)健康人一個(gè)耐藥肺結(jié)核病人所造成的傳染，可使新被感染而發(fā)病的人，從一開始就是耐藥結(jié)核病患者,耐藥結(jié)核的不良影響,經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)嚴(yán)重結(jié)核病人的治療

4、費(fèi)用每人僅需要150～200元，而耐多藥結(jié)核病人的治療費(fèi)用，每人需要1.5萬元至3萬元以上結(jié)核病人因不能支付醫(yī)藥花費(fèi)而中斷治療者，在臨床上比較常見,耐藥結(jié)核的不良影響,國際現(xiàn)狀,國內(nèi)現(xiàn)狀,,,,,,,,,,,,根據(jù)我國第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示近1/3結(jié)核病人為耐藥病人1/10以上病人為耐多藥結(jié)核,據(jù)此估計(jì)，我國每年新產(chǎn)生的耐多藥結(jié)核病人將超過10萬,,,,,世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球1/4的耐多藥結(jié)核

5、病人在中國,,WHO估計(jì),國內(nèi)現(xiàn)狀,1/7 結(jié)核病人在中國?。?！,1/4 耐多藥結(jié)核病人在中國?。。?我國2000年全國流調(diào)結(jié)核菌耐藥狀況,初始耐藥： 18.6% 初始耐多藥率： 7.6%獲得性耐藥：46.5% 獲得性耐多藥率：17.1%總耐藥： 27.8% 總耐多藥率： 10.7%,6種抗結(jié)核藥物的耐藥率順位,異煙肼（17.6%）、

6、 鏈霉素（17.3%）、 利福平（16.6%）、 對(duì)氨基水楊酸鈉（2.8%）、 乙胺丁醇（1.5%）、 氨硫脲（1.3%）,耐藥結(jié)核病的治療（一）,1.化學(xué)治療： (1)抗結(jié)核藥分組 1.一線口服藥：異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、利福噴定(Rft)、利福布丁(Rfb) 2.

7、注射用藥：鏈霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、環(huán)絲氨酸（Cs） 3.喹諾酮類:氧氟沙星(Ofx) 、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星Mfx等） 4.二線口服藥：乙硫乙酰胺(Eto)、丙硫異煙胺（pto）、對(duì)氨水楊酸鈉(PAS)、對(duì)氨水楊酸異煙肼、氨硫脲(Thz)等。 5.療效不確切：氯法齊明(Fz)、利奈唑胺(Lzd)、阿莫西林克拉維酸、克拉霉素、亞胺培南。

8、 6.正在研發(fā)：泰利霉素、二芳基喹啉類、硝基咪唑吡喃類、二胺類、吡咯類。,二線藥使用上的問題：1.是用藥指征不明確，經(jīng)常見到使用二線藥時(shí)沒有掌握好用藥的目的，往往對(duì)初治病人在使用2 H3R3Z3E3/4H3R3方案時(shí)加用喹諾酮類或?qū)Π彼畻钏岙悷熾禄驅(qū)Π彼畻钏徕c等。2.是當(dāng)前我國大多數(shù)基層不具備做結(jié)核菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)的條件，對(duì)于可能耐藥的結(jié)核病人在沒有藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果的情況下，無從選擇敏感藥物進(jìn)行有針對(duì)性的二線

9、藥治療。,耐藥結(jié)核病的治療（一）,1.化學(xué)治療： （2）耐藥結(jié)核病化療方案制定原則和藥物選擇 A.化療方案的制定條件 a.實(shí)驗(yàn)室 藥敏 b.地區(qū)既往用藥史 c.估計(jì)地區(qū)耐藥病例數(shù)、二線用藥量、類、頻率 d.必須的一線藥敏試驗(yàn)和可能的二線藥敏 e.充足的藥物資金和渠道,耐藥結(jié)核病的治療（一）,1.化學(xué)治療： （2）耐藥

10、結(jié)核病化療方案制定原則和藥物選擇 B.化療方案的設(shè)計(jì)原則 a.方案中至少選擇4種以上有效藥物組成方案 b.未獲得藥敏根據(jù)患者用藥史選未用過或估計(jì)敏感的藥 c.方案中須包括1種敏感的注射劑，耐藥結(jié)核至少3個(gè)月，MDR-TB和XDR-TB分別至少6和2個(gè)月。 d.在1-4組藥物不足組成方案時(shí)可考慮選第五組 e.總療程：耐單藥多耐藥9-18個(gè)月，耐多

11、藥和超耐藥需24個(gè)月以上（注射期6-12個(gè)月、繼續(xù)期18-24個(gè)月） f.全程采用每日用藥法（反應(yīng)大的可分次服用長時(shí)間注射可考慮間歇療法） g.實(shí)施全程督導(dǎo)下化療管理,耐藥結(jié)核病的治療（一）,1.化學(xué)治療： （2）耐藥結(jié)核病化療方案制定原則和藥物選擇 C.藥物的選擇： 1.口服二線以PAS為佳，需2種聯(lián)合選環(huán)絲氨酸+丙硫異煙胺/環(huán)絲氨酸+ PAS，需3種選環(huán)絲+ PAS

12、+丙硫異煙胺。 2.同類藥物不能再同一方案中聯(lián)合 3.對(duì)利福平耐藥原則上不選利福類藥物，選氟喹諾酮類藥首選左氧氟或氧氟，超耐藥選莫西沙星。 4.具有雙向交叉耐藥的當(dāng)其中任一藥物耐藥不能再選同組中的另一個(gè)藥物。 5.選擇藥物需要足量使用，胃腸道反應(yīng)大時(shí)可從低劑量開始采用遞增2周內(nèi)達(dá)足量。,氧氟,耐藥結(jié)核病的治療（一）,1.化學(xué)治療： （3）化療方式

13、 標(biāo)準(zhǔn)化 經(jīng)驗(yàn)化 個(gè)體化,耐藥結(jié)核病的治療（一）,1.化學(xué)治療： (4)化療實(shí)施步驟 1.無藥敏的結(jié)果的：先估計(jì)并根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇并送檢痰培養(yǎng)做藥敏，獲得結(jié)果后調(diào)整。 2.有藥敏結(jié)果的：選擇藥物確定方案同時(shí)再送痰培養(yǎng)藥敏驗(yàn)證，獲得結(jié)果后再調(diào)整。,耐藥結(jié)核病的治療（一）,1.化學(xué)治療： （5）耐藥結(jié)核病的化療方案 1.單耐藥和多耐藥 方案制定依據(jù)：以實(shí)

14、驗(yàn)室提供的藥敏結(jié)果和病人的既往的用藥史。 方案：a.單耐H：3RZS(Km)E±Ofx/6RZE±Ofx b.單耐R：3HZSE±Ofx/9EHZ±Ofx. c.耐2種：含耐H的ROfxAm(Km)E±z/9ROfxE±Z， 含耐R的3HOfxAm(Km)E±Z/9HOfxE&#

15、177;Z d.耐3-4種的：6R(H) OfxAm(Km)Z±P/12 6R(H) OfxAZ±P,耐藥結(jié)核病的治療（一）,1.化學(xué)治療： （5）耐藥結(jié)核病的化療方案 2. MDR-TB化療方案 該類型是至少包括耐異煙肼和利福平等多種藥耐藥結(jié)核病，可見對(duì)3種4種甚至5種藥耐藥。首選氟喹諾酮類。 方案：6Am(KmCm) OfxP(Cs)ZPto(E)/18 OfxP

16、(Cs)ZPto(E),,MDRTB化療方案舉例——————————————————————————————————已耐或估計(jì) 強(qiáng)化期 繼續(xù)期已耐藥物 藥物 最低用藥月數(shù) 藥物 最低用藥月數(shù)————————————————————

17、——————————————H+R+S FQ+Z+E+PTH+A 6 FQ+Z+E 18H+R+E+S FQ+Z+PtO+A+1X 6 FQ+PTH+1X 21H+R+S+Z FQ+E+PtO+A+1X 6

18、 FQ+PTH+1X 21H+R+E+S+Z FQ+PtO+A+2X 6 FQ+PTH+2X 21—————————————————————————————————,,說明：1、方案書寫范例：6FZEPtA/18FZE=強(qiáng)化期6個(gè)月使用一種氟喹諾酮類藥物、吡嗪酰胺、乙 胺丁醇、丙硫異煙胺和阿米卡星，繼續(xù)期18個(gè)月使用一

19、種氟喹諾酮類藥物、吡嗪酰胺 和乙胺丁醇。2、僅同時(shí)耐HR者按同時(shí)耐HRS對(duì)待。3、F：FQ，推薦直接使用MX、FX；考慮到社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)以及管理等方面的因素，一般采用口 服用藥。4、X：經(jīng)藥物敏感試驗(yàn)或既往用藥史評(píng)估后認(rèn)為仍然敏感的藥物，或從未使用過的藥物。 5、SM、AK、CM（卷曲霉素）的選用順序是SM→AK→CM，其中一種入選后的連續(xù)應(yīng)用時(shí)間不宜超 過6個(gè)月。 6、強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰菌仍不能陰轉(zhuǎn)時(shí)，需延長強(qiáng)化期，直至痰菌陰轉(zhuǎn)

20、后方可進(jìn)入繼續(xù)期，此 時(shí)繼續(xù)期的療程不得少于18個(gè)月。 7、需定期觀察痰結(jié)核分枝桿菌、血象、肝腎功能的動(dòng)態(tài)變化，以便適時(shí)調(diào)整治療方案。 8、本表所列耐藥種類雖僅限于耐第一線抗結(jié)核藥物，對(duì)于耐第二線抗結(jié)核藥物者，仍可參考本意見的原則選用合適的化療藥物聯(lián)合治療。,耐藥結(jié)核病的治療（一）,1.化學(xué)治療： （5）耐藥結(jié)核病的化療方案 3. XDR—TB 目前尚無有效的化療方案，只能遵循MDR—TB治療原則進(jìn)行。

21、 a.首選莫西沙星作為主要并需要全程使用 b.選擇一種估計(jì)相對(duì)敏感藥的注射劑，注射時(shí)間可根據(jù)病情延長至12個(gè)月c.使用可能有效的1組及4組藥物和2中第五組藥組成的方案，如果對(duì)低濃度異煙肼耐藥也可采用大劑量異煙肼（16-20mg/kg）d.可采用綜合治療的方法如病情允許可采用手術(shù)介入等療法輔助治療e.治療療程應(yīng)大于24個(gè)月。,MDR—TB治療困難,,迄今為止，MDR一TB的化學(xué)治療仍處于一個(gè)投入與產(chǎn)出明顯不成比例的狀態(tài)，表現(xiàn)為高治

22、療費(fèi)用、高毒副反應(yīng)、長程治療和低冶療效果,,復(fù)發(fā)率及死亡率高（40 %左右）,治愈率低（有效率僅60 %）,治療費(fèi)用昂貴（美國治療費(fèi)18萬$ / 人）,治療管理困難：不良反應(yīng)較多、治療期較長24個(gè)月以上,MDR-TB：5年生存率僅50%,耐多藥結(jié)核病的綜合治療治療,對(duì)于有手術(shù)條件的患者，仍應(yīng)參照MDR-TB化療原則選用合適的抗結(jié)核藥物同時(shí)應(yīng)用手術(shù)治療手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇術(shù)前和術(shù)后一定要用由敏感藥組成的新方案，至少 包括4種敏感藥

23、，術(shù)后至少化療1.5年 要求病變穩(wěn)定且病變局限在一側(cè)肺，對(duì)側(cè)肺病變吸收或已穩(wěn)定（經(jīng)CT證實(shí)）心肺功能良好者,綜合治療,綜合治療,,1,,2,,3,,4,MDR一TB經(jīng)內(nèi)科治療12個(gè)月痰菌仍（十）,胸片證實(shí)肺內(nèi)病灶，并范圍局限于單側(cè),痰培陽性，菌種鑒定除外非結(jié)核分支桿菌,年齡18一70歲,,5,心肺功能足以承受手術(shù)治療,外科手術(shù)治療MDR一TB在近10年受到較大的重視手術(shù) 適應(yīng)證為,病史：陳文林，男，36歲，肺結(jié)核病史2年，HRZ

24、E治療1年，病灶吸收不佳，改二線藥治療1年病灶仍然不吸收，近1年活動(dòng)后小量咯血胸片：左上葉多發(fā)環(huán)形透光區(qū)，下肺大片致密影痰菌：(4＋),病例分析,,,手術(shù)切除左全肺病理：結(jié)核術(shù)后體溫恢復(fù)正常，連續(xù)痰細(xì)菌檢查（－）,病例分析,綜合治療,,,免疫力低下、消瘦者，可給予免疫支持或配合中藥輔助治療。1.胸腺肽（免疫增強(qiáng)劑）：增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。,2.細(xì)胞因子制劑：細(xì)胞因子在結(jié)核病免疫發(fā)病中起重要作用，用于治療結(jié)核病也進(jìn)行了一定的研究，主

25、要有r干擾素、a干擾素、IL2、IL12、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞聚落刺激因子等,【免疫治療】,3.分支桿菌疫苗,1,2,3,母牛分支桿菌疫苗（微卡）：治療結(jié)核病的機(jī)制主要是恢復(fù)保護(hù)性免疫，提高單核巨噬細(xì)胞殺滅結(jié)核菌的能力，可加速空洞閉合和痰菌轉(zhuǎn)陰，縮短療程,草分支桿菌疫苗：可激活多種生物活性細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，提高巨噬細(xì)胞殺滅結(jié)核菌的能力。其確切療效尚在進(jìn)一步研究,卡介苗及其提取物：卡介苗多糖核酸注射液，近年來，用其輔助治療結(jié)核病取得了一定療效,

26、4.左旋咪唑：75mg,bid,2d/w,9個(gè)月,在藥物治療MDR一TB不能取得良好效果的今天，盛行于40年代的萎陷療法又重新被采用，如 用聚苯乙烯球胸腔內(nèi)充填，治療不適合肺切除的MDR一TB患者人工氣腹療法用于空洞位于中下肺野，且膈肌無明顯粘連的患者,綜合治療,經(jīng)氣道介入治療用纖支鏡作引導(dǎo)，再用尼龍細(xì)菅直接插入支氣管或空洞內(nèi)注藥，巳成為治療結(jié)核病尤其MDR一TB的新方法，但必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證經(jīng)皮肺穿刺注藥化療可將藥物準(zhǔn)確注入空

27、洞內(nèi)，直接殺滅結(jié)核菌，并促使干酪病灶軟化排出，反復(fù)穿刺還可削弱洞壁的屏障作用，有利于肉芽組織增生及空洞的凈化,綜合治療,增強(qiáng)病人戰(zhàn)勝疾病的信心總之，MDR-TB病人化療方案制定一定要綜合考慮，少一步都會(huì)失敗，特別要注意藥物不良反應(yīng)、病人可接受性等，開始每一至兩周檢查，每月定期查肝腎功能，血、尿常規(guī)，有不適隨時(shí)檢查。應(yīng)用PAS時(shí)要監(jiān)測甲狀腺功能,綜合治療,【心理治療】,MDR-TB的預(yù)防,,,,耐多藥結(jié)核菌的控制,,,,耐多藥

28、結(jié)核病的新策略,,,,耐多藥結(jié)核病的新策略,DOTS-Plus 在DOTS基礎(chǔ)上，預(yù)防或減少M(fèi)DR-TB進(jìn)一步蔓延或傳播的策略DOTS-Plus的總目標(biāo) 預(yù)防MDR-TB的進(jìn)一步蔓延與傳播,政府承諾,制定適合DOST-PLUS規(guī)劃的登記和報(bào)告系統(tǒng),確保不間斷供應(yīng)高質(zhì)量的抗結(jié)核藥物,在正確管理下，利用二線抗結(jié)核藥物制定合理的MDR-TB治療方案,通過質(zhì)量保證下的培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn) (DST)診斷MDR-TB,DOTS-PLU