方-抗菌藥物講課12.3

1、,第31章 抗菌藥物的合理應(yīng)用 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 方蕓,,基本概念第1節(jié) 抗菌藥物的臨床應(yīng)用第2節(jié) 抗菌藥物合理應(yīng)用第3節(jié) 各類細菌性感染的治療原則及病原治療第4節(jié) 抗菌藥物與耐藥機理第5節(jié) 抗菌藥物的臨床應(yīng)用基本原則,基本概念—抗菌治療三角,藥 物,機 體,病原菌,,,,,,,感 染,防御功能,藥效動力學,藥代動力學,耐 藥,毒副作

2、用,細菌耐藥與對策,基本概念—名詞解釋,抗生素：一般是指“由微生物產(chǎn)生的，極微量即具有選擇性地抑制其它微生物或癌細胞的化學物質(zhì)”?？咕幬铮喊股丶耙曰瘜W方法合成的具有抗菌作用的藥物，如氟喹諾酮類、磺胺藥?？垢腥舅幬铮褐委煾鞣N病原體所致感染的藥物。抗微生物藥物：不包括抗蠕蟲藥物在內(nèi)?；熕幬铮喊刮⑸锼幬锖涂鼓[瘤藥物。,,藥 物,5,在高稀釋度下對一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物。,,,抗生素,,合成類,抗感染

3、藥物Antiinfective drugs,抗腫瘤藥物,,,化學治療藥物Chemotherapy drugs,抗病毒藥抗真菌藥抗微生物藥抗蠕蟲藥 治療各種病原體(病毒、細菌、真菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體、原蟲、蠕蟲等),,抗菌藥物,首先需要明確的幾組概念,指具有殺菌或抑菌活性、用于治療和預防細菌性感染的藥物。,,抗菌素,,,基本概念—常見病原體葡萄球菌 金葡菌、凝固

4、酶陰性（表皮、腐生、溶血等30余種） 甲氧西林（苯唑西林、頭孢西?。┠退幹陮ΜF(xiàn)有所有β內(nèi)酰胺藥物耐藥腸球菌屬：非常耐藥肺炎鏈球菌、流感桿菌、卡他莫拉菌溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌，李斯特菌厭氧菌： 擬桿菌屬（脆弱擬桿菌） 梭狀芽孢桿菌（難辨梭菌，產(chǎn)氣莢膜，破傷風）,,病原菌,,基本概念—常見病原體不典型病原體：肺炎衣原體、肺炎支原體、軍團菌 占社區(qū)獲得性肺炎1/

5、3強腸桿菌科細菌：大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門菌屬、 志賀菌屬、沙雷菌屬等糖不發(fā)酵細菌： 不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌等分枝桿菌，放線菌、奴卡菌真菌：念珠菌、曲菌、新型隱球菌、組織胞漿菌，卡氏肺孢菌病毒,病原菌,基本概念—新興致病菌,革蘭氏陰性桿菌：超廣譜b-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)產(chǎn) I 型酶：克雷伯氏菌 大腸桿菌 綠膿桿菌 腸桿菌屬 不動

6、桿菌,革蘭氏陽性菌：腸球菌耐萬古霉素腸球菌(VRE) 耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 艱難梭菌 耐青霉素鏈球菌 耐喹諾酮：淋球菌 ，大腸桿菌 綠膿桿菌,,基本概念—對現(xiàn)有所有β內(nèi)酰胺藥物耐藥株MRSA 耐酶青霉素或耐甲氧西林金葡菌ESBL 超廣譜β內(nèi)酰胺酶大腸桿菌和肺克AmpC酶 染色體介導Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶陰性桿菌PRP 耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌對萬古霉素耐藥株VRE

7、 耐萬古霉素的腸球菌VISA 萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌對非發(fā)酵菌耐藥株非發(fā)酵菌 多重耐藥的銅綠、不動桿菌和嗜麥芽、窄食假單孢菌MDRP 多重耐藥的銅綠假單胞菌,,,基本概念—非發(fā)酵革蘭陰性桿菌,“非發(fā)酵菌”全稱非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌（nonfermen- tatice gram negative bacilli，NFGNB），是指一大類不能利用或僅能氧化利用葡萄糖（不發(fā)酵葡萄糖）、需氧或兼性厭氧、無動力

8、、無芽孢、生長要求很低、毒力各異的革蘭陰性桿菌 在臨床標本檢出的革蘭陰性桿菌中，非發(fā)酵菌所占比例已從二、三十年前的10％上升至目前的三分之一,施毅，宋勇. 現(xiàn)代肺部感染學. 人民軍醫(yī)出版社，1996,,基本概念—非發(fā)酵革蘭陰性桿菌,非發(fā)酵菌屬于腐生菌，主要分布于自然界，如水、土壤、植物、動物和醫(yī)院環(huán)境中，可污染醫(yī)療器械甚至消毒液體引起醫(yī)院感染 非發(fā)酵菌耐藥嚴重，主要是由于細胞膜通透障礙而天然耐多種抗生素，加之其獲得性耐藥，給治療帶來

9、了困難 非發(fā)酵菌耐藥性要明顯超過腸桿菌科細菌，由于經(jīng)濟和醫(yī)療發(fā)展水平不平衡，耐藥性存在較大地區(qū)差異，近年來臨床標本中的檢出率及其重要性日益增加，并成為醫(yī)院內(nèi)感染和免疫抑制患者感染的重要病原體,施毅，宋勇. 現(xiàn)代肺部感染學. 人民軍醫(yī)出版社，1996,,肺部感染非發(fā)酵革蘭陰性桿菌分類,施毅，宋勇. 現(xiàn)代肺部感染學. 人民軍醫(yī)出版社，1996,社區(qū)呼吸道感染常見化膿性鏈球菌，流感桿菌，卡他莫拉菌；皮膚軟組織感染常見的草綠色鏈球菌，金葡菌

10、，表葡菌；單純細菌性泌尿系感染常見的大腸桿菌，淋球菌，奇異變形桿菌,非發(fā)酵菌醫(yī)院感染流行病學,在醫(yī)院感染患者分離到的非發(fā)酵菌中，銅綠假單胞菌約占3/4，其他非發(fā)酵菌（主要為不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌）相對較少1992年及其以前分離非發(fā)酵菌的最常見部位是泌尿道，其次是呼吸道；近年來，臨床醫(yī)院感染中銅綠假單胞菌感染約占10％，為第5位常見病原體，而在醫(yī)院獲得性肺炎中銅綠假單胞菌為首位病原體，泌尿系統(tǒng)感染為第二位；其他非發(fā)酵菌最常見感染部

11、位是呼吸道，約占半數(shù),,,,機 體,第1節(jié) 抗菌藥物及其應(yīng)用,,抗菌藥物的分類,1、?－內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類、其它?－內(nèi)酰胺類（頭霉素類、氧頭孢類、單環(huán) ?－內(nèi) 酰胺類、碳青霉烯類、?－內(nèi)酰胺酶抑制劑)2、氨基糖苷類3、大環(huán)內(nèi)酯類4、喹諾酮類5、四環(huán)素類6、氯霉素類7、林可霉素和克林霉素8、萬古霉素類9、合成抗菌藥10、抗結(jié)核藥和抗麻風病藥11、抗真菌藥,青霉素類的抗菌譜,一、β-內(nèi)酰胺類抗生素

12、—1.青霉素類（合成）,,,β-內(nèi)酰胺類抗生素—2.頭孢菌素類,一、二代頭孢是圍手術(shù)期預防感染的主要用藥其注射制劑相對較少,圍手術(shù)期（peri-operative period）指“從病人因需手術(shù)治療住院時起到出院時止的期限” ; 以手術(shù)治療為中心，包含手術(shù)前、手術(shù)中及手術(shù)后的一段時間這并不等同于一個外科病人的全部住院期,β-內(nèi)酰胺類抗生素—2.頭孢菌素類,三代頭孢與細菌耐藥性問題,G-桿菌遞增G+球菌遞減,口服

13、第二代頭孢藥代特點,頭孢曲松羅氏芬?—半衰期最長的頭孢菌素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,頭孢西丁,頭孢甲肟,頭孢孟多,頭孢噻肟,頭孢呋辛,Cefsulod,頭孢唑肟,頭孢唑啉,頭孢他啶,頭孢派酮,拉他頭孢,頭孢替坦,頭孢曲松,1克靜脈注射,小時,T½,Knothe et al., 1984,羅氏芬是半衰期最長的頭孢菌素：6~10小時

14、平均 8小時,肝腎雙線清除,第三代頭孢菌素,口服頭孢菌素,克羅Cefaclor二代血濃度較高，進食影響小呋新酯二代生物利用度36-52%，克肟Cefixime三代對多數(shù)腸桿菌科細菌有效、半衰期長布烯Ceftibuten三代抗菌特點類似克肟，生物利用度高(75-90%),,頭孢菌素類特點,頭孢拉定（po和iv）頭孢丙烯(施復捷)均衡覆蓋社區(qū)感染的常見致病菌，頭孢克洛(希刻勞)產(chǎn)

15、青霉素酶菌株,氨芐西林耐藥的菌株頭孢曲松(羅氏芬)半衰期最長的頭孢菌素,肝腎雙線清除,單劑量用于淋病頭孢他定和頭孢哌酮對綠膿桿菌有較好作用，頭孢他定（凱福?。O高的腎臟安全性頭孢吡肟（馬斯平）抗菌譜廣而均衡，全面覆蓋常見的G-和G+菌頭孢匹胺鈉(泰力信)對嗜麥芽窄食假單胞菌有效，院內(nèi)感染治療,,4.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑,解決三代頭孢與細菌耐藥性,酶抑制劑復合劑適應(yīng)證,G- 桿菌產(chǎn)酶株、耐藥株包括部分產(chǎn)ESBLS菌株、非發(fā)

16、酵菌所致各種感染，主要為嚴重感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染；混合感染：G+與G－，需氧菌與厭氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染；不宜選用氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等藥的人群發(fā)生的G- 桿菌為主的耐藥感染，嚴重感染。,4.?－內(nèi)酰胺類 ——?－內(nèi)酰胺酶抑制劑,,,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的對比,克拉維酸 具有較高活性，抑酶譜較廣，對Ⅰ類酶作用較低 舒巴坦 抗菌活性較低，對Ⅰ類酶抑制作

17、用較克拉維酸強 他唑巴坦 抑酶譜廣度與抑酶活性都優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦,β內(nèi)酰胺酶抑制 ——克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦,β內(nèi)酰胺酶抑制劑具備條件抑酶譜廣，抑酶作用強藥代動力學特征應(yīng)與合用的β內(nèi)酰胺類抗生素相仿與β內(nèi)酰胺類合用不增加后者的毒性,克拉維酸與阿莫西林聯(lián)合， 增強阿莫西林 對耐藥菌的敏感性,,強力阿莫仙片（阿莫西林/克拉維酸鉀）,http://www.tul.com.cn

18、,?-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機制,阻斷細菌胞壁,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)構(gòu)相似作為自殺性底物、不可逆結(jié)合,哌拉西林他唑巴坦（特治星） ————突出的抗菌特點,抗 “綠”治“酶”對綠膿桿菌抗菌活性強對大部分產(chǎn)酶(包括ESBLs)細菌抗菌活性強不篩選產(chǎn)ESBLs菌株，不誘導產(chǎn)AmpC酶對葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株)抗菌活性強對厭氧菌抗菌活性確切覆蓋腸球菌，難辨梭狀芽孢桿菌,β-內(nèi)酰胺類抗生素—5.碳青霉烯類,廣譜碳青

19、霉烯類, 對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效， 尤適用于院內(nèi)感染 (如亞胺培南和美羅培南),當腎衰患者肌酐清除率小于一定值 ，藥物應(yīng)減量 :亞胺培南 < 71 mL/ min美羅培南 < 51 mL/ min,腎功能不全患者需調(diào)整劑量值不同，是因為美羅培南的清除率高，腎臟濃度低 ，故調(diào)整劑量值較低，,,亞胺培南/西司他丁鈉鹽（泰能）腎毒性比較,使用泰能可能還有額外益處。移植病人（包括實體器官移植和骨髓移植等）常使用免疫抑制劑（環(huán)孢

20、霉素A、FK－506等），這些藥物易引起腎損害。一些研究發(fā)現(xiàn)，使用泰能可減少這類藥物對腎的毒性，起到保護腎臟的作用。研究者認為這應(yīng)歸功于西司他丁的腎保護作用。,對于院內(nèi)嚴重感染患者，療效可靠、耐受性良好,西司他丁競爭性抑制腎小管脫氫肽酶-I對亞胺培南的代謝作用，從而增強了亞胺培南的治療效果；而且，西司他丁對腎臟有保護作用，機制是 ：西司他丁可阻斷亞胺培南進入腎小管上皮，從而極大地減少了亞胺培南的腎毒性，防止腎小管壞死，這一機制不同于西司

21、他丁阻斷亞胺培南代謝的機制,β-內(nèi)酰胺類抗生素——其他,二、氨基糖苷類,三、大環(huán)內(nèi)酯類,紅霉素對呼吸道上皮及免疫活性細胞作用（使呼吸道分泌物減少、平喘）；胃腸動力作用；逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥（紅霉素逆轉(zhuǎn)急非淋白血病對高三尖杉酯堿，阿糖胞苷等體內(nèi)耐藥）,乙酰螺旋霉素G+球菌、軍團菌、支原體所致的上呼吸道感染,組織穿透性增強，血藥濃度與組織濃度（特別是吞噬細胞）明顯提高（如阿奇霉素可超過血清濃度的10～100倍 ），延長了消除半衰期

22、與組織內(nèi)半衰期，口服不易被胃酸破壞，生物利用度提高，不良反應(yīng)也明顯減少。,四、對G＋ 菌較強的藥物,五、喹諾酮類,喹諾酮類類藥物的分類,喹諾酮類藥動學參數(shù),喹諾酮類—抗菌活性特點,新氟喹諾酮基本保持對革蘭陰性桿菌強大抗菌活性，與環(huán)丙沙星相似，但對綠膿桿菌作用減弱；對G+菌（包括MRSA和腸球菌）的抗菌活性顯著增強（4~5倍）對厭氧菌和細胞內(nèi)病原體的活性增強（2~4倍）；新氟喹諾酮可作為經(jīng)驗性治療院外肺部感染的一線用藥體內(nèi)分布

23、廣泛，組織體液中濃度高消除半衰期較長，使用方便不良反應(yīng)較輕，肌肉骨骼、光敏反應(yīng),LEVAQUIN® (levofloxacin) Tablets/Injection and LEVAQUIN® (levofloxacin in 5% dextrose) Prescribing Information. Raritan, NJ: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc; January

24、2003.,FDA批準左氧氟沙星（可樂必妥）治療HAP的適應(yīng)癥,可樂必妥 750 mg (IV/TAB) OD X 7-15 天 治療下列致病菌導致的HAP對甲氧西林敏感的金葡菌粘質(zhì)沙雷菌大腸桿菌肺炎克雷柏桿菌流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌銅綠假單胞菌 (推薦聯(lián)合應(yīng)用抗銅綠假單胞菌的b-內(nèi)酰胺類藥物）,FDA October 30, 2002,莫西沙星（拜復樂）雙通道排泄，安全性好不經(jīng)過細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，顯著減少藥

25、物相互作用,老年、腎功能障礙（包括肌酐清除率<30ml/min的重度患者）或輕中度肝功能損害的患者，不需要調(diào)整用藥劑量,CAP-HAP發(fā)生時間與病原構(gòu)成,天數(shù),,,,HAP早期,肺炎鏈球菌,,流感嗜血桿菌,,HAP 中期,,,,,,HAP晚期,MSSA or MRSA,腸桿菌屬,肺炎克雷伯菌, 大腸桿菌,綠膿桿菌,不動桿菌屬,嗜麥芽窄食假單胞菌,1,3,5,10,15,20,2.ATS. Am J Respir Crit Ca

26、re Med 2005;171:388-416,,2,CAP,,,,,社區(qū),拜復樂,拜復樂,舒普生,其他,用于金葡球引起的骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎等。不宜與大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素合用，有拮抗作用,,靜脈制劑與萬古霉素聯(lián)合治療MRS感染，亦可用于敏感菌所致的其他感染，口服劑適用于腸道感染或單純性膀胱炎,美滿霉素的藥理作用,為半合成四環(huán)素類抗生素，其抗菌作用在四環(huán)素類抗生素中較強。,美滿霉素 強力霉素甲烯土霉素金霉素四環(huán)素土霉素,美滿霉素

27、 — 臨床應(yīng)用范圍,,,,抗感染優(yōu)勢和生物學特性,皮膚科感染及非感染性疾病,其他：呼吸系統(tǒng)感染、口腔疾病等,泌尿生殖道感染,,,,對牙齒、骨發(fā)育有影響，不用于兒童,咪唑類,對厭氧菌、阿米巴、滴蟲作用強口服吸收好，能透過血腦屏障，較少發(fā)生耐藥預防外科術(shù)后感染，口服用于偽膜性腸炎,抗真菌藥,當前治療IFI的一線抗真菌藥物,兩性霉素B（AmB）：多烯類（普通與含脂制劑）廣譜，療效肯定（幾乎所有深部真菌），但毒性大

28、AmB含脂制劑：毒性降低，價格昂貴氟康唑（FCZ）：三唑類抗菌譜窄，對霉菌無效，如對克柔、光滑念珠菌效果差對酵母和雙相真菌好，其中對白念株菌和新生隱球菌效最佳 ,但對非白念株菌耐藥率升高耐受性好，毒性低，可穿透血腦屏障，可透入眼球伊曲康唑（ITZ）：三唑類耐受性好，抗菌譜廣，對曲霉有效對多種念珠菌的抗菌活性高于FCZ，耐FCZ的白念有效對克柔、光滑念珠菌有效（FCZ耐藥）,,兩種吡咯類的特點比較,,伊曲康唑,兩性霉素

29、B不同制劑的比較,新的抗真菌藥,,伏立康唑,對曲霉菌屬（黃曲霉菌，煙曲霉菌，土曲霉菌，構(gòu)曲霉菌）和其他多種霉菌具體外殺真菌活性。對念珠菌屬（白念，都柏林念，光滑念，季也蒙念，克柔，近平滑，熱帶）有強大抗真菌活性。對鐮刀菌屬和足放線病菌屬包括尖端足放線病菌（波氏假阿利葉腫霉），多育足放線病菌。對曲霉菌有療效 肌酐清除率＜30—50ml/ min不能使用,伏立康唑,作用機制：抑制真菌細胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影

30、響麥角固醇的合成抗菌譜：同伊曲康唑藥效學：口服吸收迅速，但呈非線性藥代特性；個體差異大與遺傳有關(guān)（亞洲人＜15%～20%為低代謝型）－將導致個體重現(xiàn)性差，增加毒副作用；生物利用度96%，蛋白結(jié)合率58%，體內(nèi)分布廣，組織中濃度＞血濃度，在腦組織中也可達有效濃度，Vd 4.6L/kg代謝：在肝中經(jīng)CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代謝清除：本品不能經(jīng)透析清除；尿排出78%～88%（原形＜5%），糞18%～27%,,,抗真菌

31、作用（棘球白素類）： 對白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強 對曲菌屬、肺孢子菌具抑菌作用，實驗感染中亦有效 對隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌無效作用機制 為真菌細胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細胞壁 與其他抗真菌藥無交叉耐藥,卡泊芬凈,,“殺真菌的青霉素”,,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Co

32、ngress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,卡泊芬凈(科賽斯)-作用機制(2),核苷類似物,?-(1,3)-D-葡聚糖,麥角甾醇多烯氮唑類,真菌細胞膜磷脂雙分子層,真菌細胞壁,?-(1,6)-葡聚糖,?-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑,細胞核,,,,,,,,,突破性的作用機制:

33、針對病原體，而不是患者,對于念珠菌屬細胞壁的完整性是至關(guān)重要的,特異性作用機制,導致真菌細胞溶解,適應(yīng)證：侵襲性曲菌病經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者。 劑量：第一日70mg，此后每日50mg，靜滴1h，療程1個月；每日最高劑量不超過100mg。不良反應(yīng)：發(fā)生率＞1%者有發(fā)熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等；實驗檢查可有酸性粒細胞增多、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等,卡泊芬凈,,

34、IDSA治療指南2008,抗病毒藥,第2節(jié) 抗菌藥物的合理使用,,1.以不良反應(yīng)指導合理用藥,變態(tài)反應(yīng)過敏性休克——β－內(nèi)酰胺類 皮疹——氨芐西林、喹諾酮類血液系統(tǒng)——氯霉素、喹諾酮類中樞神經(jīng)系統(tǒng)對大腦皮質(zhì)直接刺激——青霉素抑制腦中GABA與其受體結(jié)合——亞胺培南/西司他丁、氟喹諾酮類精神癥狀：氯霉素、青霉素（普魯卡因青霉素）、環(huán)絲氨酸、異煙肼等,,亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。頭暈、失眠、癲癇樣,以不良反應(yīng)指導合理用

35、藥,凝血機制異常含甲硫四氮唑頭孢菌素：頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢美唑,凝血酶原,凝血酶,維生素K,腸道細菌,（－）,（－）,所有頭孢菌素,甲硫四氮唑,頭孢哌酮可導致低凝血酶原血癥，用維生素K預防出血。,以不良反應(yīng)指導合理用藥,凝血機制異常含甲硫四氮唑頭孢菌素：頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢美唑戒酒硫樣反應(yīng),乙 醇,乙 醛,乙 酸,CO2+H2O,,,,乙醇脫氫酶,乙醛脫氫酶,,,甲基四氮唑,（

36、－）,,,,乙醛蓄積,,,主要表現(xiàn)為面部發(fā)熱、面色猩紅、頭頸部血管劇烈搏動或搏動性頭痛，嚴重者可出現(xiàn)呼吸困難,以不良反應(yīng)指導合理用藥,藥物性肝損直接對肝細胞的毒性 四環(huán)素：干擾細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，脂蛋白合成減少，脂類肝內(nèi)沉積，導致脂肪肝 抗結(jié)核藥（利福平、異煙肼、吡嗪酰胺）變態(tài)反應(yīng)型肝損害 紅霉素、氟喹諾酮、β－內(nèi)酰胺類,異煙肼,,異煙酸,,乙酰肼（肝損害）,乙酰化,乙?；齑x型者，肝損害較多見,以不良反應(yīng)指

37、導合理用藥,腎功能損害腎小管病變 —— 與藥物通過腎小管濃度高有關(guān) 氨基糖苷類、多粘菌素、一代頭孢（頭孢噻吩，頭孢唑啉等），與用量有關(guān)腎血流灌注減少：腎血管收縮、腎皮質(zhì)缺血、腎小球濾過率減少 兩性霉素B結(jié)晶阻塞腎小管或尿路：血尿、梗塞型腎病 磺胺類、氟喹諾酮類,,氨基糖苷類和第一代合用可能加重腎損害；,特殊人群的抗菌藥物使用——腎功能減退,避免損害藥物,減少劑量,加大給藥間隔,特殊人群的抗菌藥物使用——肝功能

38、減退,,避免損害藥物,減少劑量,特殊人群的抗菌藥物使用——孕婦,β-內(nèi)酰胺類、多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類全程安全,特殊人群的抗菌藥物使用——哺乳婦女,母乳中含量<1%：青霉素、頭孢和其他β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類含量高，應(yīng)避免應(yīng)用：氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺、甲硝唑等哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳,2.以PK指導合理用藥,吸收口服吸收良好的藥物： 頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、阿莫西林、羅紅霉素

39、 阿奇霉素、克拉霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、甲硝唑 氟康唑吸收較差的藥物： 氨基糖苷類、林可霉素、萬古霉素、多粘菌素、兩性霉素B治療輕中度感染時可選用口服易吸收的抗菌藥，危重感染時應(yīng)選用靜脈給藥,以PK指導合理用藥,分布骨組織： 克林霉素、林可霉素、磷霉素、環(huán)丙沙星等腦脊液：前列腺： 氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ、TMP,代謝肝代謝或部分清除 ：青霉素，頭孢噻肟，磺胺藥、

40、 氯霉素、紅霉素\利福平、 多粘菌素、兩性霉素B可在體內(nèi)滅活,以PK指導合理用藥,排泄腎排泄 大多數(shù)β－內(nèi)酰胺類 、氨基糖苷類、氟喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、利福平膽汁排泄： 大環(huán)內(nèi)酯類、阿莫西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、林可霉素類、利福平,,排泄肝或體內(nèi)代謝 ：大環(huán)內(nèi)脂類、林可霉素、利福平糞： 四環(huán)素，紅霉素，利福平（進行肝腸循環(huán)）糞中排出多。

41、血透或腹膜透析清除：氨基糖苷類、 大部分青霉素類、頭孢菌素類、磺胺藥等。不受血透或腹膜透析影響：氯霉素、四環(huán)素、林可、克林、 多粘菌素、萬古霉素、兩性霉素B,給藥途徑,1、各給藥途徑、常規(guī)劑量：血液、漿膜腔、血供豐富組織體液 中可達有效濃度、 腦組織、腦脊液、骨組織、

42、前列腺、痰 液難達到 2、輕中度感染－口服 重度感染－靜脈3、避免局部用藥，細（真）菌性腦膜炎可鞘內(nèi)給藥4、妊娠禁用氨基糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類5、尿路感染可口服或低劑量用藥,3.以PK/PD指導合理用藥,Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體液中的藥物濃度。Phar

43、macodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。將PK與PD結(jié)合起來，以探討抗感染中的量—效關(guān)系（如Cmax/MIC），時—效關(guān)系（如T＞MIC），從而來優(yōu)化給藥方案。,PK/PD原則,時間\濃度依賴型PK/PD關(guān)系圖,Sub-MIC,PAE,T>MIC:血漿濃度高于細菌MIC值的時間,AUC24/MIC與劑量有關(guān),量－效關(guān)系,時－效關(guān)系,PK/PD參數(shù)——評價抗菌藥物

44、療效的主要指標,評價抗菌藥物療效時，主要的評價指標是：臨床療效，即臨床治療愈率或有效率病原菌的清除目前認為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān),PK/PD原則——根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進行分類,第一大類：時間依賴型在藥物濃度大于細菌MIC4倍時，其殺菌活性與時間有關(guān)此類代表藥物：β內(nèi)酰胺類 、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬古霉素、TMP/SMZ第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活性在很大

45、范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增強，與劑量有關(guān)AUC24/MIC或Cmax/MIC達高濃度殺菌活性強此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B和甲硝唑等,,最高安全濃度,,PK/PD參數(shù)生物效應(yīng)評價意義,時間依賴性：殺菌活性與藥物濃度超過對細菌MIC時間長短有關(guān)Β內(nèi)酰胺類T>MIC% 為40-50%, 臨床療效可達85％以上 為60－70％時可達最佳細菌學療效，需多次給藥。 T>MIC 規(guī)定給藥期

46、間加大劑量殺菌作用不增強，因藥物進入菌體停留時間很短，濃度降至MIC細菌恢復生長,靶,重要的界點,以PK/PD指導合理用藥,根據(jù)PK/PD參數(shù)抗菌藥物可分為時間依賴性抗菌作用與細菌作用時間密切相關(guān)，療效與血藥濃度大于MIC 的時間相關(guān)通常T>MIC ≥40%給藥間隔時，療效較好β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類（不含阿奇）、克林霉素,以PK/PD指導合理用藥,濃度依賴性抗菌作用取決于藥物峰濃度.即血藥峰濃度越高,清除病原菌的作用越

47、迅速Cmax/MIC 當比值達8-12倍時 ，臨床療效好AUC/MIC 當比值達125倍時 ，臨床療效好氨基糖苷類、氟喹諾酮類,PK/PD參數(shù)生物效應(yīng)評價意義,濃度依賴性氟喹諾酮1.治療G－桿菌AUC24/MIC達100－125效好Cmax/MIC>8-10和AUC24/MIC≥100時，減少治療G－耐藥性2.治療肺鏈肺炎 AUC24/MIC達25－63效好氨基糖苷類Cmax/MIC達8-10治療

48、G-敗血癥提高療效,以PK/PD指導合理用藥,介于時間、濃度依賴之間（非濃度依賴，有一定的PAE）：AUC24/MIC 當比值≥75時，效果較好碳青霉烯類、阿奇霉素、林可霉素、萬古霉素，,抗菌藥物臨床藥理學發(fā)展,藥動學由于先進生物樣品的分析技術(shù)的發(fā)展以及數(shù)學、電腦及房室概念的介入，通過血藥濃度-藥時曲線或算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL等PK參數(shù)，對新藥開發(fā)、制定抗生素臨床治療方案、新藥人體生物利用度、生物等效性測定，

49、個體和群體藥代動力學輪廓提供評介資料，促進抗生素臨床藥理學發(fā)展?？股氐乃幮w外MICs、MPCs、KCsc 以及體內(nèi)的ED50和ED50/LD50（TI），現(xiàn)實意義重要。,時間-血漿濃度變化曲線,藥代學特點,Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed.

50、 Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,藥動學：機體對于藥物的ADME；關(guān)鍵：是否達到有效濃度和足夠時間——感染部位,,,,,評價,,T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>

51、;MIC%：血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值，即,,,,,,,,,T>MIC,給藥間隔,,,,,MIC90,時間依賴型的抗生素重要參數(shù)——名詞解釋,最低抑菌濃度（MIC）——相當最低有效濃度最低殺菌(MBC)抗生素后效應(yīng)（PAE）—低于最低有效濃度仍有抗菌活性防耐藥變異濃度（MPC）——防止耐藥突變株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度,濃度依賴型的抗生素重要參數(shù) ——名詞解釋,抗

52、生素后效應(yīng)（PAE）—低于最低有效濃度MIC仍有抗菌活性AUC24/MIC， Cmax/MIC——在一定范圍內(nèi)藥物濃度（劑量高）殺菌活性越強，減少每日給藥次數(shù)，增加劑量使?jié)舛冗_較高水平，療效好ED50/LD50（TI）——治療指數(shù)（見書P422）,治療作用,,Antibiotic concentration,毒性作用,,Time,,血藥濃度與療效(感染部位)及毒性關(guān)系,,MSC最高安全濃度,MIC最低有效濃度,無效作用,,,,,

53、,Cmax（Cmax/MIC）,,MPC防突變濃度,二、防突變濃度理論,Figure 2. Selective amplification of resistant mutants.,防耐藥變異濃度,MPC 理論的意義,,自發(fā)染色體突變,獲得外源性DNA,,,耐藥突變體,耐藥第一步,小部分耐藥菌株選擇性擴增,,耐藥第二步,MSW關(guān)注的重點,自然、小概率,,敏感細菌和第一步突變的細菌被抑制—沒有發(fā)生耐藥細菌的選擇性

54、擴增,敏感細菌被抑制第一步耐藥的細菌不被抑制耐藥菌株選擇性擴增,敏感細菌和第一步耐藥突變的細菌都未被抑制,Drlica K等提出了防突變濃度(MPC) 和突變選擇窗( MSW) 的概念，用來評價抗菌藥物的抗菌效力及其抑制耐藥突變株生長的能力。MPC (mutant prevention concentration） 防止耐藥突變株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度；,,MPC 理論誕生后，在治療策略上可以通過以下

55、幾個方面減少耐藥菌的產(chǎn)生： ① 調(diào)整給藥方案,使血漿藥物濃度快速通過MSW達到峰濃度，并且在治療時間內(nèi)大部分時間位于MPC 之上; ② 通過聯(lián)合用藥縮小甚至關(guān)閉MSW; ③ 改變藥物結(jié)構(gòu)，開發(fā)低MPC窄MSW的抗菌藥物，縮短血 漿藥物濃度位于MSW內(nèi)的時間,,四、MPC理論的研究進展,＞8-12,G+ 30-50G- ＞125,時間依賴性藥物,,近年來由于MPC 理論的逐漸發(fā)展,MPC 與PK/

56、PD 相結(jié)合產(chǎn)生了3 個參數(shù):AUC24 / MPC、Cmax / MPC 和T > MPC(血藥濃度大于MPC 以上的時間)。 AUC0–24 / MPC 和Cmax / MPC 是評價藥物對細菌產(chǎn)生耐藥突變抑制程度的重要參數(shù)，AUC0–24 / MPC 和Cmax / MPC 的值越大，藥物抑制耐藥菌株富集的能力越強。 但T > MPC 及TMSW(血藥濃度位于MSW內(nèi)的時間)是否能單獨作為評價細菌耐藥

57、富集擴增的準確指數(shù),還是僅僅能作為輔助考察指數(shù),還存在一定的爭議,有待于進一步的研究。,,,作業(yè),防耐藥變異濃度（MPC）,,,例,QD 1G,與敏感菌有關(guān),,,,,,,,,,公式,從細菌耐藥性指導用藥,我院07年第四季度病原菌分布,從細菌耐藥性指導用藥,革蘭氏陽性球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐萬古霉素腸球菌（VRE）革蘭氏陰性桿菌腸桿菌科——超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs） 頭孢菌素酶（A

58、mpC）非發(fā)酵陰性桿菌：綠膿、鮑曼、嗜麥芽、洋蔥、黃桿菌,非發(fā)酵菌的臨床分離率上升明顯糖非發(fā)酵菌耐藥性高對許多抗菌藥物天然耐藥對原有效藥物的耐藥性上升迅速出現(xiàn)泛耐藥菌株 Pan-resistant臨床治療困難、病死率高,從細菌耐藥性指導用藥,青霉素1941,甲氧西林 1959,萬古霉素 1958,利奈唑胺1999,,,,PCase producing SA 1944,MRSA 1961,VRE 1988,VRSA 200

59、2,VISA 1996,G＋球菌耐藥,,替加環(huán)素,2011年,4.從細菌耐藥性指導用藥,1.耐甲氧西林金葡菌（MRSA）機制：染色體介導——PBP2a質(zhì)粒介導——β-內(nèi)酰胺酶指對所有β－內(nèi)酰胺類抗生素耐藥對多數(shù)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類及其它抗生素耐藥,,MRSA在全球,我院07年四季度MRSA檢出率為,,協(xié)和醫(yī)院 61.9%北京醫(yī)院 73.7%,,華山醫(yī)院 84.4%瑞金醫(yī)院 68.8%,,,,浙大一附院54%,

60、廣醫(yī)一附院 63%,,,,武漢同濟醫(yī)院 58.5%,重醫(yī)一附院63.2%,,MRSA在中國,76%,從細菌耐藥性指導用藥,MRSA 的藥物選擇　萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧磷霉素、復方磺胺甲噁唑、利福平利奈唑胺、替加環(huán)素、達托霉素,從細菌耐藥性指導用藥,利奈唑胺獨特的抗菌作用機制(阻止70S始動復合物形成）與其他類抗菌藥物之間沒有交叉耐藥性對大多數(shù)臨床重要的革蘭陽性菌有效口服生物利用度近100％按?600mg q12

61、h劑量給藥耐受性較好腎功能不全或輕、中度肝功能受損無須調(diào)整劑量,從細菌耐藥性指導用藥,利奈唑胺適應(yīng)癥：適用于治療下列確診或疑診敏感革蘭陽性菌所致感染耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染院內(nèi)獲得性肺炎復雜性的皮膚和皮膚軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染)非復雜性的皮膚和皮膚軟組織感染社區(qū)獲得性肺炎及伴發(fā)的菌血癥,從細菌耐藥性指導用藥,使用利奈唑胺應(yīng)注意的問題骨髓抑制：每周須進行一次血常規(guī)監(jiān)測用藥過程中有神經(jīng)病變(周圍神經(jīng)

62、和視神經(jīng))的報道有乳酸酸中毒的報道罕見5-羥色胺綜合征有偽膜性結(jié)腸炎的報道,從細菌耐藥性指導用藥,替加環(huán)素——甘氨酰四環(huán)素類抗生素改變了四環(huán)素類藥物的廣泛耐藥的現(xiàn)狀廣泛的組織分布容積和長半衰期使其具有出色的藥動學特性對革蘭氏陽性細菌特別是MRSA、VRE有極好的抗菌活性，萬古霉素耐藥不影響其活性對革蘭氏陰性細菌特別是產(chǎn)ESBL的腸桿菌科和廣泛耐藥的不動桿菌有良好的抗菌活性,從細菌耐藥性指導用藥,2.超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ES

63、BLs）革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生(肺克、大腸、奇異變形)多為質(zhì)粒介導判定：腸桿菌科細菌對氨曲南和任一三代頭孢耐藥常提示為ESBL滅活青霉素類，頭孢菌素類,單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,從細菌耐藥性指導用藥,ESBLs的藥物選擇碳青霉烯類β–內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑，其中哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦活性較好頭霉素類替加環(huán)素,從細菌耐藥性指導用藥,3.產(chǎn)AmpC酶細菌及抗菌藥物的選用主要為陰溝腸桿菌，其它有不動桿菌屬及銅綠假單孢菌

64、等第四代頭孢菌素碳青霉烯替加環(huán)素同時產(chǎn)AmpC和ESBLs的陰溝腸桿菌僅對碳青霉烯敏感,第 三 代頭孢菌素,,,,,過度使用后的選擇作用,產(chǎn) ESBL 的大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等,高產(chǎn) AmpC 酶的腸桿菌屬菌、枸櫞酸菌、沙雷氏菌等,,,對第三代、第四代頭孢菌素等耐藥,對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復合制劑耐藥,酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯類抗生素,碳青霉烯類抗生素、 第四代頭孢菌素,小結(jié),從細菌耐藥性指導用藥,4.非發(fā)酵革蘭陰性桿菌

65、假單胞菌屬銅綠假單胞菌 Pseudomonas aeruginosa不動桿菌屬 鮑曼不動桿菌 Acinetobacter baumannii窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌Stenotrophomonas maltophilia產(chǎn)堿桿菌屬糞產(chǎn)堿桿菌 Alcaligenes faecalis伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌 Burkholderia cepacia黃桿菌屬(金黃桿菌屬)腦膜敗血黃桿菌 Flavobacte

66、rium meningosepticum,從細菌耐藥性指導用藥,4.1銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇青霉素類：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟酶抑制劑合劑：頭孢哌酮-舒巴坦 哌拉西林-他唑巴坦碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素,從細菌耐藥性指導用藥,4.2泛耐藥銅綠假單胞菌及抗菌藥物選擇多種耐藥機制共

67、同參與產(chǎn)酶主動外排靶位改變常見感染：術(shù)后腹腔感染、ICU重癥病人、VAP治療：多粘菌素B、多粘菌素E大劑量：頭孢哌酮－舒巴坦、哌拉西林－他唑巴坦,從細菌耐藥性指導用藥,4.3不動桿菌感染的抗菌藥物選擇青霉素類： 哌拉西林頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟酶抑制劑合劑：頭孢哌酮-舒巴坦 氨芐西林-舒巴坦 哌拉西林-他唑巴坦

68、 碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素甘氨酰四環(huán)素：替加環(huán)素,從細菌耐藥性指導用藥,4.4泛耐藥不動桿菌感染常見感染及治療與泛耐藥銅綠假單胞菌相仿不同之處四環(huán)素類如多西環(huán)素、米諾環(huán)素有一定作用甘氨酰環(huán)素類藥物替加環(huán)素作用強于四環(huán)素類,從細菌耐藥性指導用藥,4.5嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌藥物選擇復方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）β 內(nèi)酰胺酶抑制劑合