3受體理論與藥物效應(yīng)動力學(xué)2

1、第三章 受體理論與藥物效應(yīng)動力學(xué),--------藥物對機(jī)體的作用,藥效學(xué)是研究藥物對機(jī)體的作用及作用的機(jī)制，作用強(qiáng)度與劑量之間的關(guān)系以及臨床適應(yīng)癥等。,第一節(jié) 藥物的基本作用,第三章 受體理論與藥物效應(yīng)動力學(xué),一、藥物作用的性質(zhì)和方式,1. 藥物作用（drug actions）：是指藥物對機(jī)體組織發(fā)揮的原發(fā)作用，是動因，是分子反應(yīng)機(jī)制。,2. 藥物效應(yīng)（drug effects）：是藥物原發(fā)作用所引起機(jī)體器官組織能夠被觀察、記

2、錄、測定到的功能、代謝等的改變。,二者稍有區(qū)別。如阿托品對眼的作用是阻斷M-R，而其效應(yīng)則是擴(kuò)瞳。,區(qū)別什么是藥物作用？什么是藥物效應(yīng)？,1.藥物的作用性質(zhì) （1）調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機(jī)體原有生理生化功能水平。興奮(亢進(jìn))：凡能使機(jī)體生理、生化功能加強(qiáng)的藥物作用稱為興奮。引起興奮的藥物為興奮藥，如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動。抑制(麻痹) ：引起功能活動減弱的藥物作用稱抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類或巴比妥類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑

3、制作用，此類藥物稱抑制藥。,（2）抗病原微生物及寄生蟲：抑制或殺滅病原微生物和（或）寄生蟲。如抗生素、化學(xué)合成抗菌藥等。（3）抗腫瘤：用化療藥物抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。（4）補(bǔ)充不足（補(bǔ)充治療）：補(bǔ)充機(jī)體某如些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素的不足。,2. 藥物作用的方式按藥物作用部位分：（1）局部作用：無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用。如口服硫酸鎂的導(dǎo)瀉作用。（2）全身作用（吸收作用或系統(tǒng)作用）：藥物通過吸收或注射直接進(jìn)入血管

4、，經(jīng)血液循環(huán)而分布到機(jī)體有關(guān)部位發(fā)揮的作用。臨床藥物絕大多數(shù)都是吸收后顯效的，如對乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用。,3. 藥物作用的概念（1）治療作用：①對因治療（治本）：針對病因治療，即消除致病因子,②對癥治療（治標(biāo)）：用藥物改善疾病癥狀。,原則：急則治其標(biāo)，緩則治其本； 應(yīng)采用標(biāo)本兼治的措施！,（2）不良反應(yīng) 在治療劑量下，藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，可能產(chǎn)生一些其他作用，大都是人們不希望發(fā)生的，

5、被稱為不良反應(yīng)。,藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬?、較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。如慶大霉素（GM）引起的N性耳聾。肼屈嗪引起紅斑狼瘡。,一般情況下是可預(yù)知的，但不一定是可以避免的。,副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、 “三致” 反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴性等。,不良反應(yīng)有哪些？,①副作用（副反應(yīng)）（side reaction） ： 藥物在常用量（治療量）下發(fā)生 的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。隨著用藥目的的不同， 副作用

6、與防治作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。如阿托品。,產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。,特點(diǎn)：是藥物固有的作用?？梢灶A(yù)料，難以避免。癥狀輕微，是可逆性的功能變化。,②毒性反應(yīng)（toxic reaction） 指用藥時(shí)間過長、用藥劑量過大而引起的機(jī)體組織、器官以器質(zhì)性損傷為主的嚴(yán)重不良反應(yīng)稱為…。包括急性毒性和慢性毒性。,特點(diǎn)：反應(yīng)比副作用大，對人體健康危害大，可預(yù)料和避免的。,產(chǎn)生原因：用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長。,③

7、變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction），即藥物過敏反應(yīng)：藥物（有時(shí)可能是雜質(zhì)）作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)引起生理功能障礙或組織損傷。,產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)，作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次用藥時(shí)，形成抗原抗體復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體組織損傷、功能紊亂的反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。,特點(diǎn)： A.反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)；B.反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關(guān)；C. 停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可

8、能再發(fā)。D. 臨床用藥前常做皮膚過敏試驗(yàn) 但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)；E. 僅見于少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人；F. 不易預(yù)知;G. 用藥理拮抗劑解救無效。,④繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction） ：由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。二重感染：長期大量應(yīng)用四環(huán)素類，敏感菌被抑制，體內(nèi)正常菌群的生態(tài)平衡被破壞，致使一些耐藥菌和真菌乘機(jī)繁殖，造成二重感染。,⑤后遺效應(yīng)（residu

9、al effect） ：是指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下，但仍存留的生物效應(yīng)。如服用長時(shí)間作用的巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等后遺作用?？股睾笮?yīng)：指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，當(dāng)藥物低于最低抑菌濃度或被清除以后，細(xì)菌的生長持續(xù)受到抑制。,,⑥致畸作用：藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而發(fā)生畸胎，稱為致畸作用。目前認(rèn)為胎兒在開始發(fā)育的最初3個(gè)月內(nèi)，有絲分裂處于活躍階段，胚胎發(fā)育分化很快，最易受藥物影響。故除非迫切需要，一般以不

10、用藥為宜。,⑦特異質(zhì)反應(yīng)(idiocrasy)：又稱特異性反應(yīng)，是指少數(shù)特異質(zhì)病人對某些藥物特別敏感，產(chǎn)生的作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng)，該反應(yīng)和遺傳有關(guān)，與藥理作用無關(guān)，大多是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻而致。,反應(yīng)程度與劑量成正比。,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等藥物可發(fā)生正鐵血紅蛋白血癥，引起紫紺、溶血性貧血等。乙?；溉狈φ?，服用異煙肼后易出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，服用肼屈

11、嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合癥。假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀酰膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。,⑧藥物依賴性（drug dependence）：包括軀體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。,(2) 成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。,(1) 習(xí)慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。,按國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：,

12、麻醉藥品：如嗎啡、大麻等 可產(chǎn)生生理依賴性。 精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥、 致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。,⑨停藥反應(yīng) 突然停藥后，原有疾病的加劇，又稱回躍反應(yīng)。 如長期服用可樂定降壓，停藥次日血壓激烈回升。,特點(diǎn),1. 藥物作用的選擇性（selectivity）： 是藥物分類的依據(jù)。多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，只對少數(shù)器官或組織

13、發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。,選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對性強(qiáng)； 選擇性低的藥物，應(yīng)用時(shí)針對性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。,二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性,2.藥物作用的兩重性： 治療作用與不良反應(yīng)有時(shí)根據(jù)治療目的而互換，稱為……。,第二節(jié) 藥物作用機(jī)制受體理論,一、受體的概念,1.受體（receptor）：能夠與藥物結(jié)合產(chǎn)生相互作用，發(fā)動細(xì)胞反應(yīng)的大分子或大分子復(fù)合

14、物（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。,,2. 受點(diǎn)：受體某個(gè)部位的構(gòu)象具有高度選擇性，能正確識別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體，這種特異的結(jié)合部位稱為受點(diǎn)。,3.配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。,4.靶點(diǎn)：把化合物作用的受體、離子通道等統(tǒng)稱為“靶點(diǎn)”。這些靶點(diǎn)包括受體、離子通道、酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、結(jié)構(gòu)蛋白及信號蛋白等。,二、受體特性,（1）特異性（2）敏感性（3）

15、飽和性（4）可逆性（5）變異性,藥物與受體的結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。,同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時(shí)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。膀胱逼尿肌的M受體興奮，膀胱逼尿肌收縮 膀胱括約肌的M受體興奮，膀胱括約肌舒張,（6）高親和力：受體對其配體的高親和力應(yīng)相當(dāng)于內(nèi)源性配體的生理濃度，其表觀解離常數(shù)Ka值一般在nmol/L水平。（7）受體與藥物結(jié)合的強(qiáng)度與產(chǎn)生生物

16、效應(yīng)的藥效強(qiáng)度相關(guān)。（8）激動突觸前膜受體可引起反饋性作用，抑制（負(fù)反饋）或促進(jìn)（正反饋）神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，在局部調(diào)節(jié)著受體功能的平衡。,（9）受體亞型：大多數(shù)情況下，同種受體具有一個(gè)以上亞型，不同亞型的分子量或分子特性各有不同。（10）受體分布：各種受體都有特定的分布部位和特殊的功能。（11）受體的分子特征：分子組成上，受體可由一個(gè)或數(shù)個(gè)亞基組成，在其分子上的某些立體構(gòu)型，具有高度選擇性，能準(zhǔn)確地識別并與配體或與配體結(jié)構(gòu)相似的藥

17、物結(jié)合。,三、受體的命名、分類與受體調(diào)節(jié),1. 受體的命名：①對已知內(nèi)源性配體的受體，按特異的內(nèi)源性配體命名，如多巴胺受體、乙酰膽堿受體；②在藥物研究過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)尚不知內(nèi)源性配體的受體，則以藥物名命名，如大麻素受體；③對受體及其亞型的分子結(jié)構(gòu)已了解的受體，按受體結(jié)構(gòu)類型命名，如G-蛋白偶聯(lián)受體。,2. 受體的分類（1）根據(jù)受體存在部位，受體分三類：1）細(xì)胞膜受體：位于細(xì)胞膜上，如腎上腺素受體、多巴胺受體，此種類最多。2）

18、胞質(zhì)受體：位于細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體。3）胞核受體：位于細(xì)胞的胞核內(nèi)，如過氧化物酶體增值物激活受體（PPAR）,（2）根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，可以把受體的跨膜信息傳遞機(jī)制分為下列六類：,1）離子通道受體A. 配體門控離子通道受體 是一組跨膜離子通道，由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分組成，在與化學(xué)信使如神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后發(fā)生通道的開放或關(guān)閉。如N-膽堿受體、GABA-R 、甘氨酸受

19、體等。,B. 電壓門控離子通道受體 是一類跨膜離子通道，由靠近通道的電位差改變所激動。這種類型的通道對神經(jīng)元的活動特別重要，如電壓門控鈣通道等。,2）G-蛋白偶聯(lián)受體（ GPCRs ）,3）激酶偶聯(lián)受體,4）核激素受體,3. 受體調(diào)節(jié) 指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。有兩種類型：,（1）受體脫敏（受體的下調(diào)）：指長期使用激動藥，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用腎上

20、腺素，產(chǎn)生耐受性。（2）受體增敏(受體的上調(diào))：指長期使用拮抗藥，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾后突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素受體上調(diào)而引起反跳現(xiàn)象，誘發(fā)高血壓。,1.向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)）和向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)）,（1）同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化。 （2）異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。如β-腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素

21、和性激素所調(diào)節(jié)；γ-氨基丁酸（GABA）受體可受苯二氮卓調(diào)節(jié)。,2.同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié),第三節(jié) 藥物作用的非受體機(jī)制,滲透壓作用：如甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用。脂溶作用：如全身麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。影響pH：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。結(jié)合作用：如二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒等。,第四節(jié) 藥物的構(gòu)效關(guān)系與藥物量效關(guān)系,時(shí)量關(guān)系 藥理學(xué)三大關(guān)系 量效關(guān)系 構(gòu)

22、效關(guān)系 化學(xué)構(gòu)造決定藥物的效應(yīng)，化學(xué)結(jié)構(gòu)是藥物特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)。,,一、劑量與效應(yīng)1.無效量2.最小有效量或閾劑量：剛引起藥理效應(yīng)的劑量3.最大有效量或極量:引起最大效應(yīng)而不中毒的劑量4.治療量或常用量：閾劑量和極量之間5.最小中毒量：是剛引起藥物中毒的劑量6.最小致死量和致死量,,,,劑量,效應(yīng)強(qiáng)度,中毒癥狀,閾劑量,,治療量,,最大效應(yīng),,,二、藥物的量效關(guān)系： 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。,與受體結(jié)合

23、的藥物，根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng)，可分為四種類型：,1. 激動劑（興奮藥）：與受體既有高的親和力，又有高的內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)，也稱完全激動劑。2.部分激動藥：有較強(qiáng)的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。,（一）激動劑與拮抗劑,,3. 反向激動劑：有少數(shù)受體還存在另一種類型的配體，這類配體與受體結(jié)合后可引起受體的構(gòu)型向非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變，因而引起與原來激動劑相反的生理效應(yīng)，這類配體稱做反向激動劑。,4.

24、拮抗劑（阻滯藥）：一種配體與受體結(jié)合后本身不引起生物學(xué)效應(yīng)，但阻斷該受體激動劑介導(dǎo)的作用。拮抗劑的主要作用是阻止激動劑激動受體。,藥物與受體結(jié)合后，可激動受體，也可阻斷受體，取決于A．藥物是否具有親和力 B．藥物是否具有內(nèi)在活性   C．藥物的酸堿度 D．藥物的脂溶性,1）競爭性拮抗藥：藥物與受體有親和力，但不產(chǎn)生受體激動效應(yīng)，可以阻止激動劑與該受體的結(jié)

25、合，其結(jié)合是可逆的。激動藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。,Emax不變 量效曲線右移,2）非競爭性拮抗藥：結(jié)合到受體蛋白上與激動劑結(jié)合位點(diǎn)不同的部位，阻止激動劑引起受體激動的效應(yīng)。使激動藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。其結(jié)合多是不可逆的。,Emax下降 量效曲線右移,化學(xué)性拮抗：魚精蛋白在生理pH時(shí)帶陽電荷，臨床上用于對抗帶陰電荷的肝素，對抗肝素的抗凝作用。這種拮抗稱為化學(xué)性拮抗。生理性拮抗：指的是不同受體介導(dǎo)的內(nèi)源

26、性調(diào)節(jié)通路之間的拮抗。如應(yīng)用胰島素對抗糖皮質(zhì)激素的升高血糖作用，兩者作用的受體截然不同。,不涉及受體的拮抗,（二）濃度-效應(yīng)曲線 ：以藥物濃度為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變化。,1. 量反應(yīng)：描述的是不同劑量水平的化合物作用于一個(gè)有機(jī)體（器官、組織、整體）一定時(shí)間所引起的效應(yīng)變化。藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變?nèi)缪獕旱纳?、平滑肌舒縮。 效應(yīng)可以用數(shù)量分級表示。血壓、心率、尿量等。,2. 質(zhì)反應(yīng)：指的是觀

27、察藥理效應(yīng)是用陽性或陰性，如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)還是不出現(xiàn)，結(jié)果以反應(yīng)的陽性率或陰性率作為統(tǒng)計(jì)量表示的反應(yīng)。群體上某一效應(yīng)的出現(xiàn)陽性或陰性的頻率。,量反應(yīng)的量效曲線,質(zhì)反應(yīng)的量效曲線,（2）效能：指藥物產(chǎn)生的最大效應(yīng)。此時(shí)增加劑量，效應(yīng)不再增強(qiáng)。,強(qiáng)度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點(diǎn)。一般來講藥物的效能更為重要。,（1）強(qiáng)度（效價(jià)）：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價(jià)成反比。,三、評價(jià)藥物的指標(biāo),（3）

28、半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強(qiáng)度。,?半數(shù)有效量（ED50）：使全部實(shí)驗(yàn)動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動物有一半死亡所需的劑量。,,半數(shù)有效量是指A．臨床有效量    B．LD50C．引起50%陽性反應(yīng)的劑量 D．效應(yīng)強(qiáng)度,（4

29、）治療指數(shù)（TI）：TI＝LD50/ED50。是表示藥物安全性的指標(biāo)。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。,（5）安全指數(shù)（SI） ：LD5/ED95的比值。（6）安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間的距離。,一、機(jī)體方面的因素,（一）心理因素,患者的精神狀態(tài)會影響藥物的療效。如情緒激動使血壓升高，心絞痛，失眠等；暗示可提高痛閾，服用安慰劑可獲得20-40%療效。,第五節(jié) 影響藥物作用的因素,不同

30、年齡的患者，由于其許多生理功能，存在相當(dāng)?shù)牟町?，所以對藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)均可產(chǎn)生明顯影響。,（二）年齡與性別的影響,1. 年齡（1）兒童：小兒--各種生理功能及肝腎功能尚未充分發(fā)育, 對藥物反應(yīng)較敏感。（2）老人：65歲以上--肝腎功能呈現(xiàn)生理性衰退，對許多藥物反應(yīng)也敏感，如中樞N藥易致精神錯(cuò)亂，心血管藥易致心律失常；抗膽堿藥易致尿潴留、便秘等，用藥劑量應(yīng)適量減少，一般為成人量的3/4。,2. 性別：藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性

31、別差異。酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發(fā)生中毒反應(yīng)）；女性對特非那定（terfenadine，抗組胺藥）的心臟毒性更敏感； 激素作用：雌、孕激素抑制藥物代謝，女性對藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍。,(三）生理和病理狀態(tài)的影響生理狀態(tài)：病理狀態(tài) 1. 肝功能不全：影響藥物生物轉(zhuǎn)化： 肝實(shí)質(zhì)損傷 酶量和活性降低；

32、 肝組織結(jié)構(gòu)紊亂 血流量改變。,,,強(qiáng)心苷對正常心肌無明顯作用；解熱鎮(zhèn)痛藥對正常體溫?zé)o作用。,,2. 腎功能不全：降低腎臟血流量，腎小球?yàn)V過率（GFR），減少腎排泄。3.營養(yǎng)不良：蛋白質(zhì)合成少，藥物與血漿蛋白結(jié)合的少，血中游離的藥物增多；肝微粒體酶活性減低，藥物代謝減慢；脂肪少，藥物儲存的少。綜合結(jié)果是藥物的半衰期延長，易引起毒副反應(yīng)。,（四）遺傳因素的影響 個(gè)體差異(individua

33、l variation) 在基本條件相同情況下，多數(shù)病人對藥物的效應(yīng)基本相似。但有少數(shù)病人對藥物的反應(yīng)有所不同，稱個(gè)體差異。 個(gè)體差異的原因在于高敏性和耐藥性量的差別：高敏性、耐藥性質(zhì)的差異：變態(tài)反應(yīng),耐受性：連續(xù)用藥后，機(jī)體對藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減，增加劑量可保持藥效不減。 靜注異戊巴比妥的麻醉劑量為5-19mg/kg，高敏的人只要5mg/kg就可麻醉，而耐受性患者要19mg/kg。,高

34、敏性：少數(shù)人對藥物特別的敏感，稱高敏性。,（ 五）種屬差異的影響種屬差異：不同種屬的動物對同一藥物的反應(yīng)，在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為量的差異，即作用強(qiáng)弱與維持時(shí)間長短不同，有時(shí)也可表現(xiàn)為質(zhì)的差異，這種差異稱為種屬差異。動物種屬差異：質(zhì)的差異：如在哺乳動物中，嗎啡對人、狗、大鼠及小鼠表現(xiàn)行為抑制；對貓、馬、虎則呈興奮作用。人種或民族差異：不同種族的人群對藥物代謝的不同，如對異煙肼的乙?；x就存在種族的差異。,二、藥物方面的影響因素,（一

35、）劑量、劑型、制劑與給藥途徑 的影響,3.給藥途徑： 同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑的藥物藥效出現(xiàn)時(shí)間從快到慢除靜脈注射外是：吸入>腹腔注射>舌下>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>直腸>皮膚。,1. 劑量：不同濃度的乙醇，催眠藥,2. 劑型：口服，水溶液﹥散劑﹥片劑,（二）給藥時(shí)間與次數(shù)的影響 應(yīng)根據(jù) t ½ 決定給藥間隔時(shí)間， 療程根據(jù)疾病及病程決定。給藥時(shí)間

36、的周期，也會影響藥物的作用。 時(shí)間藥理學(xué)，由于機(jī)體對藥物的敏感性存在晝夜間的差別，故給藥時(shí)間的確定要充分考慮到人體晝夜節(jié)律的影響 。如同等劑量的苯巴比妥，下午 i.p大鼠全部死亡；午夜i.p則大鼠全部存活。,（三）反復(fù)用藥的影響1.耐受性（tolerance）：在連續(xù)用藥的過程中，有的藥物的藥效會逐漸減弱，需加大劑量才能顯效，稱耐受性。停藥一段時(shí)間后，機(jī)體大多仍可恢復(fù)原有的敏感性?？焖倌褪苄裕╰achyphylaxis）：若

37、在短時(shí)間內(nèi)連續(xù)用藥數(shù)次后，立即產(chǎn)生耐受性。如麻黃堿、加壓素等藥。交叉耐受性（cross tolerance）：機(jī)體對某藥產(chǎn)生耐受性后，對另一藥的敏感性也降低，稱為交叉耐受性。,2.抗藥性（resistance）在化療中，病原體或腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性降低稱為抗藥性或耐藥性（rsistance）。3.藥物依賴性（drug dependence）是指某些麻醉藥品（narcotics）或精神藥品，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使之興奮或抑制，連

38、續(xù)使用能產(chǎn)生依賴性，表現(xiàn)為對該類藥物繼續(xù)使用的欲望。,（四）藥物相互作用的影響 兩種或多種藥物合用或先后序貫應(yīng)用，而引起藥物作用和效應(yīng)的變化稱藥物相互作用。藥物相互作用可使藥效加強(qiáng)，也可使藥效降低或不良反應(yīng)加重。,包括吸收、血漿蛋白結(jié)合、肝臟代謝、腎排泄。,1. 藥動學(xué)的相互作用的影響,胃腸道PH的改變 (1) 妨礙藥物的吸收 形成絡(luò)合物

39、 影響胃排空和腸蠕動 (2)競爭與血漿蛋白結(jié)合 (3) 影響藥物代謝 (4) 影響藥物排泄,加速藥物代謝減慢藥物代謝,,,1)吸收 ：如四環(huán)素與Fe2+、Ca2+絡(luò)合2)分布：競爭與血漿蛋白結(jié)合，如保泰松與抗凝藥雙香豆素合用,3)轉(zhuǎn)化： 多種藥物同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)注意肝藥酶誘導(dǎo)劑/肝藥酶抑制藥對治療效果的影響。4)排泄：尿液pH的變化能改變藥物在尿液中的解離度，從而影響藥物的排泄速度。,增強(qiáng)；保泰松與雙

40、香豆素競爭與血漿蛋白結(jié)合，使游離的雙香豆素增加。,保泰松與雙香豆素合用時(shí)雙香豆素抗凝作用的變化是 ，其作用改變的機(jī)理是？,2. 藥效學(xué)相互作用的影響,藥效學(xué)的相互作用的結(jié)果，主要表現(xiàn)為協(xié)同作用或拮抗作用。,(1)協(xié)同作用（synergism）：合并用藥作用增加總稱協(xié)同作用。1)相加作用（additive effect,summation）兩藥合用的效應(yīng)是兩藥分別作用的代數(shù)和，稱相加作用。,如阿司匹林和對乙酰氨基

41、酚合用，可使解熱鎮(zhèn)痛作用相加；抗高血壓時(shí)采用兩種不同作用環(huán)節(jié)的藥物合用，可使降壓作用相加，而每一種藥物用量減少，又可使不良反應(yīng)降低。,2)增強(qiáng)作用（potentiation）兩藥合用的效應(yīng)大于兩藥個(gè)別效應(yīng)的代數(shù)和。,如青霉素和丙磺舒合用，丙磺舒可抑制青霉素的分泌，使青霉素的抗菌作用增強(qiáng)。毒扁豆堿和新斯的明均可抑制膽堿酯酶的活性，使乙酰膽堿的破壞減慢，兩者合用，則藥理作用增強(qiáng)。,3)增敏作用（sensitization）是指一藥可使組

42、織或受體對另一藥的敏感性增強(qiáng)。,如可卡因可抑制交感神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的再攝取，而出現(xiàn)去甲腎上腺素和腎上腺素作用增強(qiáng)。,（2）拮抗作用（antagonism）合并用藥效應(yīng)減弱，兩藥合用的效應(yīng)小于他們分別作用的總和。1）藥理性拮抗(pharmacological antangonism)當(dāng)一藥物與特異性受體結(jié)合，而阻止激動劑與其受體結(jié)合，稱…。,β受體拮抗藥普萘洛爾可拮抗異丙腎上腺素的β受體激動作用。,2）生理性拮抗(physiolo

43、gical antangonism)兩個(gè)激動劑分別作用于生理作用相反的兩個(gè)特異性受體。,如組胺可作用于H1組胺受體，引起支氣管平滑肌收縮，使小動脈、小靜脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，血壓劇烈下降，甚至發(fā)生休克；腎上腺素可作用于β腎上腺素受體，使支氣管平滑肌舒張，使小動脈和毛細(xì)血管前括約肌收縮，可迅速緩解休克，從而用于搶救過敏性休克；,濃茶或咖啡與鎮(zhèn)靜催眠藥合用（拮抗）。,3）生化性拮抗(biochemical anta

44、gonism) 如苯巴比妥能誘導(dǎo)肝微粒體p-450酶系，使保泰松，苯妥英鈉的代謝加速，效應(yīng)降低，這種類型的拮抗稱為生化性拮抗。,4）化學(xué)性拮抗(chemical antagonism)如重金屬或類金屬中毒用二巰基丙醇解救，因兩者可形成絡(luò)合物而排泄；肝素是一種大分子多糖硫酸酯，帶強(qiáng)大負(fù)電荷，過量可引起出血，用靜注魚精蛋白注射液可解救，因后者是帶強(qiáng)大正電荷的蛋白，能與肝素形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使肝素的抗凝血作用迅速消失。這種類型