研信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病醫(yī)學(xué)醫(yī)藥

1、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與疾病,病理生理學(xué)是研究疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律和機制的科學(xué)。,本課程要回答的問題：何謂細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病的關(guān)系細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究思路，方法,神經(jīng)系統(tǒng),人體的調(diào)控系統(tǒng),內(nèi)分泌系統(tǒng),神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)肽,激素、細(xì)胞因子、活性肽等,有機體的生長、分化、代謝、適應(yīng),,,,,細(xì)胞信號,,,,,,,,,受體,,生物效應(yīng),,,生長分化凋亡代謝功能,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)模

2、式圖,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,,,,,,,,,各類信號(signals);能接收信號的特定的受體（receptors)； 受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(signal transduction pathways)； 作用的終端或效應(yīng)器（effectors)。,細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)組成：,,,細(xì)胞內(nèi)有不同受體介導(dǎo)的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它們之間具有相互的聯(lián)系和作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)（network)。細(xì)胞對特定信號的反應(yīng)性是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改變的綜合結(jié)果。

3、,細(xì)胞信號系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)概念,The principal components of this regulatory system include sensors for external signal (such as membrane receptors and nuclear receptors), a transmission and communication machinery, and intracellular effect

4、ors.,細(xì)胞信號系統(tǒng)的組成,,信號發(fā)放信號接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)(放大－轉(zhuǎn)換－整合－輸出)信號的終止,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式,環(huán)境因素,機制？,細(xì)胞生長、分化、凋亡代謝或功能調(diào)控障礙,腫瘤、心血管病、糖尿病等,遺傳因素,,,,,調(diào)控障礙是多種疾病發(fā)生的重要機制,認(rèn)識生命過程，揭示細(xì)胞代謝、生長、發(fā)育、適應(yīng)、防御、凋亡的調(diào)控機制;2. 闡明重大疾病，如腫瘤、 心血管病、 糖尿病、 老年性癡呆等的發(fā)生發(fā)展機制;3. 為新藥設(shè)計提供靶點－信

5、號轉(zhuǎn)導(dǎo)靶向的藥物設(shè)計。,,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)研究的任務(wù)和意義：,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)知識的特點：是生命科學(xué)領(lǐng)域中最熱的領(lǐng)域之一，發(fā)展迅速，知識“爆炸”。多學(xué)科交叉綜合，內(nèi)容廣泛。研究范圍涉及生命科學(xué)的所有學(xué)科。自學(xué)比較困難。,Research topic of Nobel prize for physiology & medicine of past 15 years,1991 Function of single io

6、n channels in cells Reversible protein phosphorylation as a biological regulatory mechanism1993 Split genes G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells 1995 G

7、enetic control of early embryonic developmentSpecificity of the cell mediated immune defence Prions - a new biological principle of infection,1998 Nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascul

8、ar system Proteins have intrinsic signals that govern their transport & localization2000 Signal transduction in the nervous system2001 Cell cycle control2002 Genetic regulation of organ developmen

9、t & programmed cell death Magnetic resonance imaging Odorant receptors and the organization of the olfactory system The bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis

10、 and peptic ulcer disease,本教研室是國內(nèi)最早進(jìn)行受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的單位之一。開設(shè)的研究生課程：上世紀(jì)80年代中期開始：醫(yī)學(xué)受體學(xué)90年代中期開始受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與疾病,教學(xué)安排：理論課教學(xué) 受體、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述 盧 建 教授跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的病理生理（3次） 細(xì)胞粘附分子的病理與生理核受體的病理生理小G蛋白的病理生理

11、 刁飛講師細(xì)胞增殖分化凋亡調(diào)控異常與疾?。?） 章衛(wèi)平教授哺乳動物化學(xué)感官受體的分子機制 莊寒異教授 （上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）,細(xì)胞應(yīng)激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 李憶東 講師肝癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究 王紅陽院士信號系統(tǒng)的研究思路、策略與方法 盧建教授轉(zhuǎn)基因動物在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用 章衛(wèi)平 教授實驗課教學(xué)：炎癥和應(yīng)激

12、過程中信號分子的改變與檢測1. LPS誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)促炎細(xì)胞因子TNF?表達(dá)的檢測。2.轉(zhuǎn)錄因子NF-?B在細(xì)胞內(nèi)的分布和核轉(zhuǎn)位的檢測3.轉(zhuǎn)錄因子NF-?B轉(zhuǎn)錄活性的檢測 （報告基因檢測）,第一章 受體和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述一、細(xì)胞信號(signals)二、細(xì)胞的受體(receptors) (一)細(xì)胞膜受體和膜內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分/ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (二)細(xì)胞核受體三、信號通路對靶蛋白的調(diào)節(jié),化學(xué)信號的作用通過受體

13、1. 可溶性/可擴(kuò)散性的配體 （1） 體液因子 如激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細(xì)胞生長因子和細(xì)胞因子以及局部化學(xué)介質(zhì)；（2） 細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，如ATP、活性氧等；（3）進(jìn)入體內(nèi)的藥物、毒物，如細(xì)菌毒素等;,一、信號(signals),(一) 化學(xué)信號或配體( ligands),化學(xué)通訊可分為4類：,化學(xué)信號的作用方式: (1)內(nèi)分泌(endocrine) 如激素，被細(xì)胞分泌后進(jìn)入血液，通過血液循環(huán)送到身體的各個部位起作用。

14、(2)旁分泌(paracrine) 被細(xì)胞分泌的化學(xué)信號分子，如細(xì)胞因子，神經(jīng)遞質(zhì)等能對鄰近或周圍的靶細(xì)胞起作用；,,(3)自分泌(autocrine) 細(xì)胞分泌的化學(xué)信號分子作用于自身細(xì)胞。(4)內(nèi)在分泌(intracrine) 細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)信號分子通過細(xì)胞內(nèi)受體起作用。,2. 非可溶性的配體/細(xì)胞膜或細(xì)胞基質(zhì)中的大分子 (1) 細(xì)胞外基質(zhì)成分, 如膠原、纖連蛋白等; (2) 細(xì)胞膜上的生物大分子

15、 如細(xì)胞粘附分子 也以配體和受體的方式起作用。,,細(xì)胞間隙連接,膜表面分子接觸通訊,化學(xué)通訊,Cell - CellTransmembrane linkersorCAMs (cell adhesion molecules),1) Ca2+ - dependent CAMscadherins, selectins, integrins2) Ca2+ - independent CAMs,Cells both bind

16、 to and respond to CAMs on other cells.,DC, M?, B cell,,,,,,,,MHC,Ag,,,,CD80,CD86,CD28,CD152,TCR,,T cell,Signal 1,Signal 2,1. 光信號;2. 電信號;3. 機械信號 如 磨擦力、壓力、牽張力以及 血液在血管中流動所產(chǎn)生的切應(yīng)力等； 此外射線、熱刺激、細(xì)胞容積和滲透壓改變等也都能啟動細(xì)胞內(nèi)的信號

17、轉(zhuǎn)導(dǎo)。,(二)物理刺激或信號,,,活性氧,UV,電離輻射,缺氧,滲透壓變化,炎癥因子,,,,,,,冷熱,機械作用,毒物,,,,激活細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,,Stress激活的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,,基因表達(dá)改變,,適應(yīng)反應(yīng)（存活）或發(fā)生細(xì)胞凋亡,,按信號引起的細(xì)胞生物效應(yīng)分：與細(xì)胞增殖有關(guān)的信號，如細(xì)胞生長因 子, 某些激素；細(xì)胞分化信號 ， 誘導(dǎo)分化的激素等；細(xì)胞凋亡信號， 如TNFα、FasL；細(xì)胞代謝的信號 如胰島素，甲狀

18、腺素;細(xì)胞功能和應(yīng)激的信號。,受體(receptor)是能識別(recognition)和特異結(jié)合特定的配體，并引起生物效應(yīng)的蛋白質(zhì)。多數(shù)受體具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。,二、受 體,(一)受體和配體的概念,配體(ligand) 是在結(jié)構(gòu)上與受體具有互補性,能與受體特異結(jié)合的物質(zhì)。 （1）激動劑(agonist) ：與受體結(jié)合后能引起特定生物效應(yīng)； （2）拮抗劑(antagonist) 與受體結(jié)合后能阻斷特定激動劑的作用。分為

19、競爭性和非競爭性。,1.按受體的定位分： 膜受體和細(xì)胞內(nèi)受體(如核受體）；2.按配體分：激素受體、細(xì)胞因子受體3.按結(jié)構(gòu)和作用模式分： 離子通道型受體, G蛋白偶聯(lián)受體， PTK型受體， 運貨受體等。,(二)受體的分類,,配體不同，編碼的基因不同，但結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式相類似的一類受體。如細(xì)胞因子受體超家族，核受體超家族等。,常用的受體術(shù)語：,受體超家族(receptor superfamily) 受體家族 (

20、family)和亞族(subfamily),細(xì)胞因子受體超家族 IL-3R亞族細(xì)胞因 I類細(xì)胞因子受體家族 IL-6R亞族子受體 IL-2R亞族超家族 GHR亞族 II類細(xì)胞因子受體家族 IFN受體，IL-10R等,,,由不

21、同基因編碼，多用于G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。 ?1 (?1A、 ?1B、 ?1D )腎上腺素受體 ?2(?2A 、 ?2B 、 ?2C ) (AR) ?(?1、 ?2 、 ?3),,2. 受體的型(type )或亞型 (subtype),同一受體基因產(chǎn)物產(chǎn)生多種isoform ( 1)轉(zhuǎn)錄后不同的剪切(alternat

22、ive splicing)； (2) 不同的翻譯起始點(alternative translation initiation mechanism) 受體的 isoform還可經(jīng)不同的翻譯后修飾(modification), 如磷酸化，乙?；⒎核鼗?，從而產(chǎn)生功能有差異的受體。,3. 受體的同型(isoform),可逆性(reversibility) 非共價鍵結(jié)合；可飽和性(saturability) 受體數(shù)量有

23、限(一般103-105位點/細(xì)胞)；3.高親和力(high affinity) 解離常數(shù)(Kd值)：10-8 –10-11 mol/L4. 特異性(specificity),(三) 受體與配體結(jié)合的特征,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Saturation plot of wtAR and AR mutants,0,1,2,3,4,0,2,4,

24、6,8,10,12,Free 3H-R1881 (nmol/L),Bound (fmol/10X6cell),,,,,,wtAR,,,TFM7,,,TFM10,第二章 跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的病理生理,,膜受體(membrane receptors, or cell surface receptors) 占受體的絕大多數(shù)。 基本結(jié)構(gòu)：細(xì)胞外區(qū)(extracellular domain) 配

25、體結(jié)合區(qū)(ligand binding domain) 跨膜區(qū) (tansmembrane domain) 細(xì)胞內(nèi)區(qū)(intracellular domain) 具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用,,生 物 效 應(yīng),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,,膜,受體,受體,,,,,,,,,,,,,配體,,,,,可溶性受體(soluble receptor) 膜受體的胞外區(qū)脫落以溶解或循環(huán)形式存在于血清和其他體液

26、中，被稱為可溶性膜受體。可溶性受體能與膜受體競爭結(jié)合配體，從而阻斷配體通過膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及作用。,,,,,,,,,,,,,膜,,信號轉(zhuǎn)導(dǎo),,,,配體,,可溶性受體,,,,,,,,,,信號轉(zhuǎn)導(dǎo),生物效應(yīng),,某些膜受體通過糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定在膜上，這種受體能結(jié)合配體,但單獨無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。因此被稱為誘餌受體(decoy receptor)。屬于這類的如Ⅱ型IL-1受體。,GPI,,,膜,一、G蛋白偶聯(lián)受體超家族(GPCR),

27、,激素神經(jīng)遞質(zhì)趨化因子小分子物質(zhì)藥物毒物,,,主要參與細(xì)胞功能代謝的調(diào)節(jié),GPCR的Ligands:,Superfamily of G protein coupled receptor,,,,,,,,,L,G蛋白偶聯(lián)受體的基本結(jié)構(gòu),,,受體(單亞基，7次跨膜),配體,G蛋白,目前已確定GPCR達(dá)近100種。在目前世界的藥物市場中，有1/3的藥物是GPCR的激動劑或者拮抗劑 ，以其為靶點的藥物在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占據(jù)顯著地位

28、。,（三） G蛋白(guanine nucleotide binding protein) 組成： 由?、?、?三種亞基組成 G ?的作用：能與GTP或GDP結(jié)合， 具有內(nèi)在的GTPase活性 G ?的種類：近20種，分為 Gs家族 、Gi家族、Gq家族、G12家族,（二）受體結(jié)構(gòu): 單亞基，7次跨膜,G?,G??,GTPγS,G蛋白

29、偶聯(lián)受體 (GPCR)作用模式圖,,,,,,,?,?,,?,,,?,?,?,?,,效應(yīng)分子,,,生物效應(yīng),,GDP,GTP,,,激活G蛋白,GPCR＋配體,下游酶,G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的作用方式,,效應(yīng)分子,第二信使,,,激活蛋白激酶,,,,,,（四） 下游酶和效應(yīng)器（effectors)： 1. 腺苷酸環(huán)化酶 (adenylyl cyclase，AC ) GPCR 通過Gs 和Gi蛋白，調(diào)節(jié)AC活性， 使cAM

30、P生成增多或減少。 GPCR Gs 激活A(yù)C cAMP GPCR Gi 抑制AC cAMP,,,,,,,,,,腺苷酸環(huán)化酶 (AC )結(jié)構(gòu)示意圖,AC的功能,ATP,cAMP,PKA,使底物蛋白絲/蘇氨酸磷酸化,,調(diào)節(jié)的某些生理過程,AC,,,,,第二信使,蛋白激酶,,,,,Gs,,AC,ATP,,cAMP,,調(diào)

31、節(jié)亞基,PKA,底物,P,,,,,,,調(diào)節(jié)亞基,,,,cAMP和PKA參與調(diào)節(jié)的某些生理過程,糖原磷酸化酶激酶 糖原磷酸化酶激酶-P 糖原磷酸化酶b 糖原磷酸化酶a,,PKA,,,,糖原磷酸化，分解代謝,糖原合酶 糖原合酶-P (活性下降),,,PKA促進(jìn)糖原分解,問題：1. 正常多細(xì)胞的有機體（包括人體）各種功能代謝是如何調(diào)控