arb的腎臟保護作用

1、慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease）,腎損害≥3個月，伴/不伴腎小球濾過率（GFR）的降低，表現(xiàn)為：有腎臟病理異常，或有腎臟損害的指標，如血、尿檢查異常，或影像學檢查異常GFR<60ml/min/1.73m2 ≥3個月，有或無腎損害,K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Journ

2、al of Kidney Diseases, February 2002,CKD的分類 – 根據(jù)診斷,疾病 主要類型（例如）,糖尿病腎病非糖尿病腎病 移植性疾病,1型和2型糖尿病 腎小球疾病 (自身免疫性疾病，全身感染 ，藥物，瘤形成 )血管疾病 (大血管疾病，高血壓，微血管病 )小管間質(zhì)

3、性疾病 (泌尿道感染，結(jié)石，阻塞，藥物毒性 )囊性病 (多囊性腎病 )慢性排斥反應(yīng)藥物毒性(環(huán)孢霉素或 他克莫司)復(fù)發(fā)性疾病(腎小球疾病)移植性腎小球病微白蛋白尿累積發(fā)生率(%),,,,,K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Journal of Kidney Diseases, Fe

4、bruary 2002,CKD的分期,K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,CKD持續(xù)進展的主要原因,高血壓蛋白尿腎小球內(nèi)細胞增殖和細胞外基質(zhì)積聚,,高血壓的嚴重程度,慢性腎臟疾?。–KD）進展歷程,150,120,90,60,

5、30,15,0,GFRml/min/1.73m2,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,,,,高血壓和蛋白尿是慢性腎臟病進展的重要危險因素,第1階段高灌注,第2階段腎功能輕度?,第5階段ESRD,ESRD：終末期腎病，即需要血透或腎移植,第3階段腎功能中度?,第4階段腎功能重度?,Segura J,et al. Kidney Intern 2004; 92（Suppl）: S45-S49,心血管和腎臟危險,,,,,,,AII 受

6、體(AT1亞型),血管收縮↑,血壓升高,醛固酮分泌↑,交感神經(jīng)激活↑,血管緊張素原,A I,A II,,,,,,,,腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的作用機制,血管緊張素II對腎小球血液動力學的影響,,,Angiotensin II (－),Angiotensin II (+),血管緊張素II引起出球小動脈的收縮，由于入球小動脈NO的分泌，拮抗血管緊張素II的作用而不引起入球小動脈收縮，腎小球內(nèi)壓力增高。,結(jié)果,腎小球出現(xiàn)病理改變：高

7、灌注、高壓力、高濾過,,,ECM成份,膠原沉積增加,金屬蛋白酶,膠原降解減少,細胞外基質(zhì)成份積聚,金屬蛋白酶抑制劑,,,,,,,,,,,,,,,Ang-II,,TGF-β1 mRNATGF-β1,,溶酶體功能,,,濾過蛋白清理,,,,,,腎臟組織結(jié)構(gòu)改變蛋白漏出,,,,蛋白尿,RAS的作用機制,,PAI-1,,,血管緊張素II - 直接與間接的靶器官損傷,Ang Ⅱ,,,死亡,腎小球濾過率下降蛋白尿/白蛋白尿腎小球硬化醛固酮增多

8、,腎衰,左室肥大纖維化重塑凋亡,血管收縮血管肥大內(nèi)皮功能障礙動脈硬化,卒中,高血壓血栓,心律失常心衰心梗,,,,,AT1受體,血管重構(gòu),,,,,Dzau VJ. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;22(suppl 5):S1-S9.,2007 ESH/ESC 高血壓指南指出：,防止腎功能不全進展的兩項基本要求：a 嚴格控制血壓（1 g/d則應(yīng)更低）b 降低尿蛋白水平，使其盡可能接近正常,,

9、,嚴格控制血壓： 目標血壓越低， 腎功能衰退越慢,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,平均動脈壓 (mm Hg),對2型糖尿病腎病患者經(jīng)過3 年以上的研究發(fā)現(xiàn),多個大型心血管疾病的臨床試驗顯示出血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）對腎功能具有保護作用 因此 JNC7中—ARB是慢性腎病強制性適應(yīng)證,,醛固酮拮抗劑,強制性適應(yīng)證,利尿劑,β阻滯劑,ACEI,AR

10、B,CCB,心力衰竭,●,●,●,●,●,心肌梗死后,●,●,●,冠心病高危因素,●,●,●,●,糖尿病,●,●,●,●,●,慢性腎病,●,●,預(yù)防中風復(fù)發(fā),●,●,,,,,,,,,Chobanian A, et al. JAMA 2003;289:2560-72,2007 ESH/ESC 高血壓指南指出：,2007 ESH/ESC高血壓指南指出，ARB是腎功能不全、蛋白尿、終末期腎功能衰竭首選的抗高血壓藥之一,2007 ESH/ESC

11、 高血壓指南. J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）腎臟保護的機制,,,,,,,AII 受體(AT1亞型),血管舒張,血壓下降,醛固酮分泌↓,降壓作用的主要機制: 抑制 A-II與 AT1 的結(jié)合,交感神經(jīng)激活↓,血管緊張素原,A I,A II,,,,ARB,,,,,* The clinical significance of this pathway has

12、 not been established,,AII拮抗劑(ARB)的作用機制,ARB獨特腎保護作用的基礎(chǔ)高選擇性阻斷AT1,出球動脈,入球動脈,入球動脈舒張,AT1受體被阻斷,出球動脈舒張,AT2受體興奮,,,代文® ：對AT1受體親和力最高、 AngII的阻斷 作用最強的ARB,J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20. Drugs,2002,51:820-45. J

13、Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30.,,,,,,對AT1/AT2受體的選擇性,,,,,,,,,300002500020000150001000050000,纈沙坦 坎地沙坦 厄貝沙坦 替米沙坦 氯沙坦,30000,10000,8500,3000,1000,MARVAL研究,MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan,纈沙坦減

14、少微量白蛋白尿研究,,,,,MARVAL研究設(shè)計,多中心, 雙盲, 隨機, 活性對照, 平行組研究,,332例入組,纈沙坦組169例 80mg/天,氨氯地平組163例 5mg/天,纈沙坦組每日平均劑量122mg,氨氯地平組每日平均劑量8mg,完成試驗例數(shù)146例,完成試驗例數(shù)145例,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,18,24,,,,,,,,,,,,,,,,,(p < 0.001),,-8%,-44%,AER

15、的變化,代文®,氨氯地平,時間(周),兩組降壓療效相同代文®顯著降低白蛋白排泄率（AER）,,,,,-11.2,-6.6,-11.6,-6.5,SBP,DBP,與基線相比 24 周平均 BP 變化,Viberti G, Wheeldon NM, et al. Circulation. 2002;106:672-8,(mm Hg),(%),,,代文®,氨氯地平,,,高血壓亞組的血壓改變和UAER 百分比改變

16、,Circulation. 2002;106:672-8,,基線,,,,,,,,,,,,,,,,SBP(mmHg),DBP(mmHg),,研究結(jié)束,,,,,,,,,,,,,,,,,SBP(mmH),DBP(mmH),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,40,80,120,,,代文®,,,氨氯地平,,,,p<0.001,,,,,代文® (n=107),,,氨氯地平

17、 (n=109),,正常血壓亞組的UAER 百分比改變,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,p<0.001,,,,,代文®,氨氯地平,Circulation. 2002;106:672-8,基線,,,,,,,SBP(mmHg),DBP(mmHg),0,40,80,120,160,,,,,,,,,終點,,,,,,,,,,,,,,,,,SBP(mmHg),DBP(mmH

18、g),0,40,80,120,160,,,,,,,,,,氨氯地平 (n=54),代文® (n=62),,代文® 組有更多患者恢復(fù)至正常白蛋白尿水平,恢復(fù)至正常白蛋白尿*水平的患者,Circulation. 2002;106:672-8,,,? P=0.001 與氨氯地平相比,14.5%,29.9% ?,* 定義為 UAER < 20 ?g/min,(%),MARVAL研究的主要結(jié)果,在2型糖尿病伴微量白蛋白尿患