長托寧臨床應(yīng)用

1、有機磷中毒與長托寧,南京江北人民醫(yī)院ICU,1.有機磷中毒簡介2.長托寧特點3.長托寧與有機磷中毒,中毒機理：抑制AchE的活性,有機磷┼AchE→磷?；憠A酯酶，使其失去水解Ach的活性。Ach在神經(jīng)突觸處大量積蓄，持續(xù)作用于chR，致膽堿能神經(jīng)功能紊亂。出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)危象的三大癥狀：毒蕈堿樣癥狀、煙堿樣癥狀 、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀．,,1. 膽堿能神經(jīng)和膽堿能受體的分布,交感和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維。（N1-AchR）副交感神經(jīng)節(jié)

2、后纖維。（M-AchR）部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維（汗腺分泌和肌肉的血管舒張神經(jīng)）。（M-AchR）全部運動（骨骼肌）神經(jīng)。（N2-AchR）中樞神經(jīng)。（M-AchR、N-AchR）,2. 膽堿能受體的分布和生理效應(yīng),,,,,,,,眼心皮膚肌肉腺體神經(jīng),注：M-毒蕈堿樣受體 N-煙堿樣受,,3．膽堿酯酶的分類和作用,4．磷?；憠A酯酶（中毒酶）的轉(zhuǎn)歸,自動活化：磷酰基自動脫落，恢復(fù)活性。老化：

3、磷?；糠置撀?，發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，不能再復(fù)活。重活化：藥物促使磷?；撀渲匦禄謴?fù)活性。,5. 其它機理,直接作用于ChR，損害神經(jīng)元，造成中樞神經(jīng)細(xì)胞死亡。抑制神經(jīng)靶酯酶（NTE），導(dǎo)致有機磷中毒遲發(fā)性周圍神經(jīng)?。∣PIDP）。破壞溶酶體，導(dǎo)致磷酸酯酶和葡萄糖醛酸酶溢出，機體代謝功能紊亂。,臨床表現(xiàn),1.毒蕈堿樣癥狀（Muscarine）： 過多的Ach持續(xù)作用于副交感神經(jīng)和部分交感神經(jīng)末梢的M-chR，而產(chǎn)生的異常興

4、奮癥狀。出現(xiàn)最早。 表現(xiàn)：腺體分泌增加、平滑肌痙攣和心臟抑制、血管擴張。,,眼睛：瞳孔縮小，視力障礙、流淚。腺體分泌增多：出汗、流涎、流涕、口鼻大量分泌物。支氣管痙攣收縮，呼吸困難、肺水腫、缺氧。呼吸機麻痹或中樞抑制－呼衰、死亡。胃腸道平滑肌收縮：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腸鳴音亢進(jìn)。逼尿肌收縮：尿頻。肛門及膀胱括約肌松馳：大小便失禁。心臟抑制、血管擴張：心率減慢，傳導(dǎo)阻滯，血壓下降。心力衰竭、心臟停搏。,2

5、.煙堿樣癥狀（Nicotne）,過多的Ach在運動神經(jīng)肌肉接頭處和交感神經(jīng)節(jié)過度蓄積，持續(xù)作用于N-chR,引起骨骼肌和交感神經(jīng)過度興奮所出現(xiàn)的癥狀。骨骼肌過度興奮：肌顫、肌無力、肌麻痹。呼吸肌麻痹－周圍性呼吸衰竭。交感神經(jīng)節(jié)過度興奮：皮膚蒼白、心跳加快、心律失常和血壓上升。但往往被副交感神經(jīng)興奮占優(yōu)勢所掩蓋。,3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,過多Ach作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能受體（M-chR和N-chR）而產(chǎn)生的作用。早期興奮：頭痛、

6、頭暈、言語不清、共濟(jì)失調(diào)、煩躁不安、神志恍惚等。晚期抑制：嗜睡、昏迷、抽搐。腦水腫、呼吸循環(huán)中樞麻痹、衰竭－死亡。,有機磷中毒,診 斷,,臨床表現(xiàn),,實驗診斷,肌束震顫為特異性，四肢內(nèi)側(cè)、頸部和胸部較易觀察。,急救措施： 迅速切斷毒源，清除毒物，防止繼續(xù)中毒。立即注射抗毒劑（抗膽堿藥和膽堿酯酶復(fù)能劑），標(biāo)本兼治。遵循早期、足量、重復(fù)推藥。維持呼吸循環(huán)功能。綜合對癥。,,治　療,1.有機磷中毒簡介2.長托寧特

7、點3.長托寧與有機磷中毒,長托寧名稱.結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì),△通用名：鹽酸戊乙奎醚注射液△化學(xué)名：3-（2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基）奎寧環(huán)烷鹽酸鹽△分類：膽堿受體阻斷藥△規(guī)格：1ml:1mg,△溶解度：本品易溶于水、甲醇、氯仿， 不溶于乙醚?！魉釅A度：本品水溶液PH值為5.0~6.5△化學(xué)性質(zhì)：本品結(jié)構(gòu)中有叔胺N原子， 可以與鹽酸成鹽?！鳂?gòu)效關(guān)系：本品

8、不含季銨陽離子，故 可透過血腦屏障,膽堿能受體各亞型在體內(nèi)的分布,長托寧的體內(nèi)過程,動物實驗表明： 1）分布：本品分布到全身各組織，以頜下腺、肺、脾、腸濃度較高。 2）代謝：主要以無藥理活性的代謝產(chǎn)物形式排除體外，尿是主要途徑，其次是膽汁，糞便排除最少， 24h總排除量為給藥量的94.17% 。 T1/2=10.35h 血漿蛋白結(jié)合率=4

9、1.8%,（三）長托寧與阿托品藥代動力學(xué)特點的比較,文獻(xiàn)報道：其主要動力學(xué)參數(shù)列于下表中，兩者的藥代動力學(xué)特點有利地支持了：長托寧抗膽堿作用比阿托品明顯長的結(jié)論。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,達(dá)峰時間（相似）,峰濃度 （2倍）,半衰期 （2.5倍）,廓清率（1/7倍）,,長托寧,,阿托品,中樞抗膽堿作用,*所用藥物劑量在60 mg/kg以下，其抗驚率不超過20%，**P<0.001，,

10、采用放射性配體—受體結(jié)合實驗 研究了長托寧對大鼠、豚鼠和豬的不同組 織或器官的M受體亞型的親合力作用。 其實驗結(jié)果表明：長托寧對M受體亞型M1、M3選擇性作用明顯，對M2受體選擇性作用不明顯。,,,阿托品對M受體無選擇性，療效和許多不良反應(yīng)同時出現(xiàn)。 長托寧對M受體有選擇性 （M1 、 M3 ）對M2受體無明顯作用，不阻斷突觸前膜M2受體調(diào)控神經(jīng)末梢釋放ACh的功能，穩(wěn)定心率。結(jié)論：長托

11、寧的不良反應(yīng)比阿托品輕、少。,長托寧與阿托品外周抗膽堿作用比較,抑制腺體分泌 長托寧和阿托品的抗唾液分泌作用見下表結(jié)果在兩種動物均表明： 長托寧的抗分泌作用比阿托品明顯強。,結(jié)論：,長托寧具有全面的中樞抗M和抗N作用，而阿托品只有中樞抗M作用，無明顯抗N作用。 二者外周抗膽堿作用的結(jié)果也表明阿托品只有抗M作用，無明顯抗N作用。,長托寧與東莨菪堿對心率及體溫影響的比較,表1長托寧對

12、心率.體溫的影響 ( x ± s),與用藥前比較，*P＞0.05,,,,,,,,,表2東莨菪堿對心率.體溫的影響（x±s),與用藥前比較，*P＞0.05 # P＜0.05,,結(jié)果表明： 長托寧組： 心率、皮溫、肛溫變化不明顯。 東莨菪堿組：心率、皮溫、肛溫均升高。 長托寧對M2受體無明顯影響，突觸前膜M2受體未被阻斷，保留了M2對乙酰膽堿的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，有利于正常生理功能的維持。,1.有機磷中

13、毒簡介。2.長托寧特點。3.長托寧與有機磷中毒。,13年內(nèi)回顧性研究。（阿托品組239例。長托寧組293例）.均為急性重癥有機磷中毒。氯解磷定，首次足量用藥2.0 g 肌肉注射，首次用藥后根據(jù)病情和藥物半衰期重復(fù)用藥，0.75 ～1.0 g 肌肉注射或靜脈滴注，0.5 h 后重復(fù)1 次，以后每2 h ～4 h 重復(fù)1 次，維持有效血濃度4 ug/mL。,Ａ 組：阿托品治療（36例）。入院后靜脈注射阿托品5-10mg，快速達(dá)到

14、阿托品化后，給予阿托品持續(xù)靜脈泵入維持阿托品化，直至CHE活力恢復(fù)70％，后逐減量停藥觀察。Ｂ組：長托寧治療（36例） 。入院后給予肌肉注射長托寧3-6mg，必要時半小時后可追加半量，直至Ｍ 樣癥狀消失后，給予1mg肌肉注射，１次/4-8ｈ，直至CHE活力恢復(fù)70％，后逐減量停藥觀察。Ｃ組：阿托品聯(lián)合長托寧治療（36例） 。入院后靜脈注射阿托品5-10mg，24h內(nèi)給予阿托品持續(xù)靜脈泵入維持阿托品化狀態(tài)，后停用阿托品再給予長托寧1m