重癥肌無力診療,結(jié)合2015版指南

1、重癥肌無力（myasthenia gravis/MG）,,Neurology & NeurosurgeryWard 3,中國指南2015,,,,,重癥肌無力是神經(jīng)肌肉接頭處的煙堿乙酰膽堿受體受到抗體介導(dǎo)的侵襲或Musk抗體而引起的一種神經(jīng)肌肉傳遞功能缺失。 本病的特征是波動性肌無力，經(jīng)膽堿脂酶抑制劑可以改善,經(jīng)典教科書介紹,December 22.—Great improvementJanuary 17,1891.

2、—She is slightly worse. The tongue appears atrophied. During the next month fluctuations in severity of the symptoms occurredFeb, 1891—Is much worse again. She now has ptosis, diplopia, difficulty in mastication, and at

3、rophy of the masseters. The movements of the soft palate are sluggish; speech is nasal … the voice is weak, especially after lengthy speech. There is great weakness and fatigue in the legs…. Improvement again occurred b

4、ut later she became worse and died suddenly on the night of April 24….,Erb W. Zur casuistic der bulba¨ren La¨hmungen. Arch Psychiat 1891;9:325.,,,,,1672年，牛津醫(yī)生Thomas Willis描述了一名構(gòu)音障礙的女性病人1879年，德國醫(yī)生Wilheim Erb描

5、述了一種“新的球麻痹綜合征”，表 現(xiàn)為咀嚼費(fèi)力，頸肌抬舉困難而無肌肉病變的特點(diǎn) 1893年，Samuel Goldflam第一次用“myasthenia gravis”描述此病，并發(fā)現(xiàn)肌肉在休息后改善，疲勞后加重 1935年，波士頓Henry Viets診斷了第一例

6、重癥肌無力,,,,肌無力分布,最常見為眼外肌，40%為眼肌首先受累，85%最終累及眼肌?？蓡蝹?cè)或雙側(cè)，眼瞼下垂和復(fù)視；其次是面肌和口咽肌，出現(xiàn)構(gòu)音障礙，吞咽困難。肢體和頸肌。不單獨(dú)累及肢體。,癥狀,肌無力癥狀波動性，勞累性無力，休息后好轉(zhuǎn)，晨輕暮重。變化有時和體力活動有關(guān)，即易疲勞性。肌無力癥狀逐漸出現(xiàn)和加重，而非突然的癱瘓。患者主訴一般為無力，而非疲勞感。對膽堿能藥物反應(yīng)：可見到癥狀的改善。

7、 為確診的一部分。,查體和常規(guī)檢查,生命體征和全身體檢基本正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體取決于無力的分布。最常見為眼瞼下垂，眼肌無力時可有復(fù)視或動眼受限?？捎型萄驶蛑w無力的表現(xiàn)。感覺正常，反射保留。長期重癥病人有肌肉萎縮。疲勞試驗：眼瞼、肢體血尿常規(guī)、腦脊液常規(guī)檢查正常,發(fā)病機(jī)制,疲勞現(xiàn)象重復(fù)神經(jīng)電刺激：低頻遞減現(xiàn)象如前膜病變，則有高頻遞增,一、AChR 抗體 是MG的致病抗體，作用于突觸后膜的AchR主要成分為IgG1和

8、IgG3，使補(bǔ)體激活，通過C3和C9形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致突觸后膜溶解。吸引淋巴細(xì)胞，破壞后膜結(jié)構(gòu)約30%-50%的單純眼肌型MG患者可檢測到AChR抗體, 約80%-90%的全身型MG患者可檢測到AChR抗體?？贵w檢測陰性者不能排除MG的診斷,血清學(xué)檢查,目前最佳；優(yōu)于細(xì)胞免疫法敏感性85%，特異性接近100%測定范圍0-2000ummol/L（<0.4）個體之間無比較性，但隨著病情好轉(zhuǎn)，滴度下降可至正常反映體液免疫紊

9、亂水平部分患者胸腺瘤手術(shù)后滴度下降,放射免疫法AchRab,二、抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶( 抗-MuSK) 抗體: 是神經(jīng)肌肉接頭發(fā)育必需的神經(jīng)源性蛋白受體組成成分，由運(yùn)動神經(jīng)元產(chǎn)生的，誘導(dǎo)AchR集聚于突觸后膜MuSK抗體減少突觸后膜的MuSK數(shù)目，并阻礙AchR聚集MuSK-MG的患者累及球部肌肉多，呼吸衰竭發(fā)生多，新斯的明試驗及RNS陰性率高，對胸腺手術(shù)療效不佳，對激素和免疫抑制劑治療效果不佳MuSK-MG發(fā)現(xiàn)肌肉線

10、粒體的損害MuSK抗體成分主要是IgG4，發(fā)揮抗炎作用,1)特征性病史和體格檢查2)新斯的明試驗：1.5-2.0mg和0.5-1.0mg阿托品，肌肉注射，15min間隔，觀察1-2h記錄肌肉的改善情況。眼肌的陽性率最高（需除外顱內(nèi)動脈瘤、眼肌營養(yǎng)不良、CPEO等）輔助檢查包括AchRAb，RNS，胸部CT，SFEMG，甲功等，但都不作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。,診斷—臨床診斷,高滴度的抗體支持診斷，但正常滴度不能排除診斷重復(fù)神經(jīng)電刺激和單纖

11、維肌電圖有助于診斷胸腺CT發(fā)現(xiàn)胸腺病變則有助于診斷 檢查項目 特異性 敏感性乙酰膽堿受體抗體 高 70-87%重復(fù)神經(jīng)刺激 中 55-77%單纖維肌電圖 低 77-100%,診斷—臨床診斷,鑒別診斷,1）診斷明確后對癥治療：抗膽堿酯酶藥物溴吡斯的明 不宜單獨(dú)長期使用、個體化2）

12、胸腺瘤或疑似胸腺瘤者近期手術(shù)：準(zhǔn)備行胸腺切除術(shù)時，最好未用激素或激素減量至可耐受手術(shù)；兒童盡量避免手術(shù)，除非明確的胸腺瘤3）類固醇藥物，免疫抑制劑4）丙球或血漿交換（術(shù)前或危象使用）,2006年EHNS指南,溴吡斯的明,Q4h,夜間睡眠不計嗅吡斯的明最大量 360-480mg無限加量無益激素起效后可減停,明確的胸腺瘤應(yīng)盡早手術(shù)術(shù)前避免應(yīng)用類固醇胸腺增生不建議手術(shù)，除非不能排除胸腺瘤兒童除非明確的胸腺瘤，否則嚴(yán)禁手術(shù)胸腺

13、瘤手術(shù)后短暫恢復(fù)，但很快復(fù)發(fā)和加重，應(yīng)正規(guī)類固醇治療如果已經(jīng)應(yīng)用激素，則在激素減量至30mg以下時盡快手術(shù)手術(shù)前或術(shù)后擔(dān)心或已有危象跡象時，可予免疫球蛋白治療,胸腺問題,是重癥肌無力的病因治療,也是根本治療幾乎所有成人和50%兒童終將需要激素治療利是弊的10倍充分取得患者理解和配合,無死亡率,正常生活,正常生育,正常 工作,最小的激素副作用,皮質(zhì)類固醇激素的應(yīng)用,0.5-1.0mg/kg/d開始，每日晨服，觀察4周抑酸劑，

14、鉀劑，補(bǔ)鈣劑起效后穩(wěn)定療效2-4周后開始減量，4周減一個劑量單位10-30mg/d(兒童5-15mg/d）后在1-2年內(nèi)減停,,,,未起效或未達(dá)到滿意效果，繼續(xù)觀察或加量）,,,如有復(fù)發(fā)，重新加量,建議治療方法—與抗癲癇藥物類似,5mg醋酸潑尼松=4mg甲潑尼龍=0.75mg地塞米松,使用糖皮質(zhì)激素期間須嚴(yán)密觀察病情變化，40％-50％的MG患者肌無力癥狀會在4-10d內(nèi)一過性加重并有可能促發(fā)肌無力危象；同時應(yīng)注意類固醇肌病

15、，補(bǔ)充鈣劑和 雙磷酸鹽類藥物預(yù)防骨質(zhì)疏松，使用抗酸類藥物預(yù)防胃腸道并發(fā)癥。長期服用糖皮質(zhì)激素可引起食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、白內(nèi)障、青光眼、內(nèi)分泌功能紊亂、精神障礙、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應(yīng)引起高度重視。,起始劑量不夠 5mg-20mg用法不當(dāng) 5mg tid未用對抗副作用藥物：抑酸劑，鉀劑，補(bǔ)鈣維持時間不夠：2周就開始減量！減量速度過快：6月內(nèi)減停單純胸腺瘤手術(shù)不能“治愈

16、”重癥肌無力對副作用的過分擔(dān)心：乙肝、結(jié)核、胃潰瘍活動期禁止應(yīng)用對男性生殖無影響，對女性建議30mg/d以下劑量可懷孕,容易存在的情況,作為激素的輔助藥物，或激素絕對禁止的患者胸腺瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)的中老年男性首選硫唑嘌呤生育期女性，尤其是年幼女性，禁止應(yīng)用中國人承受劑量100-150mg服用2周后檢查肝功能和粒細(xì)胞（3%）應(yīng)用2-3年后逐漸減停CTX為次選，證據(jù)不如硫唑嘌呤他克莫司、環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯(驍悉)、抗C

17、D20單克隆抗體(利妥昔單抗)均為個案報道，證據(jù)力度不夠,免疫抑制劑,各種治療的起效時間,插管上呼吸機(jī)丙種球蛋白（考慮經(jīng)濟(jì)狀況）激素應(yīng)用（沖擊或口服）呼吸道管理和營養(yǎng)支持,危象的處理,兒童眼肌型較成人全身型易復(fù)發(fā)成人復(fù)發(fā)時多為眼肌癥狀正規(guī)減量過程中有復(fù)發(fā)幾率（30%）復(fù)發(fā)后激素可調(diào)至0.25-0.5mg/kg/d，重新開始計量復(fù)發(fā)后激素仍有效,復(fù)發(fā)怎么辦,MG患者慎用的藥物：部分激素類藥物，部分抗感染藥物(如氨基糖苷類抗生

18、素、喹諾酮類等以及二性霉素等抗真菌藥物)，部分心血管藥物(如利多卡因、奎尼丁、β受體阻滯劑、異搏定等)，部分 抗癲癇藥物(如苯妥英鈉、乙琥胺等)，部分抗精神 病藥物(如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等)，部分麻醉藥物(如嗎啡、度冷丁等)，部分抗風(fēng)濕藥物(如青霉胺、氯喹等)。 禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動等。,其它注意事項,眼肌型MG患者中10％～20％可自愈，20％～ 30％始終局限于眼外肌，其余

19、的50％～70％中，絕大多數(shù)患者可能在起病3年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展成全身型MG。約2/3的患者在發(fā)病1年內(nèi)疾病嚴(yán)重程度達(dá)到高峰，20％左右的患者在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)MG危象。肌無力癥狀和體征在某些條件下會有所加重，如上呼吸道感染、腹瀉、甲狀腺疾病、懷孕、體溫升高、精神創(chuàng)傷和用影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的藥物等。 隨著機(jī)械通氣、重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)以及免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于MG的治療，目前病死率已降至5％以下。,預(yù)后,,正常生活,無死亡率,正